Пятилетняя выживаемость больных после хирургического лечения не превышает 20-35% и прямо зависит от стадии заболевания.
Таким образом, ограниченные возможности хирургического лечения больных раком пищевода обусловлены не столько большим числом лиц пожилого возраста, сколько высоким процентом больных с распространенным опухолевым процессом.
Комбинированная терапия рака пищевода
В настоящее время рассчитывать на дальнейшее улучшение результатов лечения рака пищевода можно только на основе применения комбинированной терапии.
Лучевая терапия в лечении рака пищевода
Лучевая терапия, в плане комбинированного лечения, при операбельном раке пищевода применяется в виде предоперационных (неоадьювантная) или послеоперационных (адьювантная) курсов облучения. Как основной метод лечения лучевая терапия используется при неоперабельных опухолях в комплексе с полихимиотерапией. Облучению подвергаются опухоль, окружающие ткани, прилежащие сегменты пищевода, зоны регионарного метастазирования.
Предоперационная лучевая терапия направлена на девитализацию опухолевых клеток и уменьшение размеров опухоли. Повреждение элементов опухоли в окружающей клетчатке и субклинических метастазов в регионарных лимфатических узлах, устранение или уменьшение неспецифических воспалительных изменений как в самой опухоли, так и вокруг нее, создают предпосылки для большей абластичности операции, повышают резектабельность опухоли и онкологический радикализм операции. Применение предоперационной лучевой терапии основано на том факте, что под действием гамма-излучения в первую очередь погибают наиболее чувствительные периферические клетки опухоли. В результате опухоль уменьшается в размерах, снижается митотическая активность раковых клеток и снимается перифокальное воспаление. Таким образом создаются благоприятные условия для хирургического лечения: увеличивается резектабельность опухоли и одновременно снижается потенциальная угроза местной диссеминации опухолевых клеток.
Современнную лучевую терапию рака пищевода проводят с помощью гамматерапевтических аппаратов с источником 60Со, линейных и цикли- ческих ускорителей, генерирующих высокоэнергетическое тормозное и электронное излучение (от 2 до 42 Мев). Ускорители имеют ряд существенных
209
преимуществ в распределении поглощенной энергии в тканях. Сдвиг максимума поглощенной дозы с поверхности кожи в глубину, незначительное боковое рассеивание высокоэнергетических пучков электронов и тормозного фотонного излучения, позволяют подводить к патологическому очагу необходимый уровень дозы при значительном снижении лучевой нагрузки на кожу, окружающие здоровые ткани и органы.
В настоящее время для клинического применения могут быть рекомендованы следующие варианты предоперационной лучевой терапии.
1.Методикаукрупненногофракционированиядозы интенсивным ритмом по 4 Гр. 5 раз в неделю, суммарной очаговой дозой 20 Гр. По биологическому эффекту эта доза соответствует 30 Гр., подводимым в режиме 2 Гр. 5 раз в неделю в течение 3 нед. Операцию выполняют на 3-5 сутки после окончания лечения. Указанная методика луче- вой терапии показана при экзофитном характере роста опухоли у больных раком пищевода III стадии, протяженностью поражения не более 5-6 см, общем удовлетворительном состоянии больного в возрасте не старше 60 лет. У ослабленных больных при большой протяженности опухоли, выраженном эндофитно-язвенном характере роста применения методики может повлечь за собой распад опухоли и другие тяжелые осложнения.
2.Методика классического фракционирования дозы по 2 Гр. 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 40-45 Ãð.
3.Методика динамического фракционирования дозы по 4 Гр в тече- ние 3 дней, затем по 2 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы 36-42 Гр. По биологическому эффекту эта доза эквивалентна 40-45 Гр при фракционировании 2 Гр в день.
4.Методика разработанная в Институте онкологии АМН Украины (Ганул В.Л. и соавт.) классическое фракционирование дозы по 3 Гр 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 30 Гр. на фоне приема сульфата меди по 1,О г три раза в сутки после еды. Облучаются
пищевод и средостение в режиме секторного качания, надчревная область – в статическом режиме.
Следует подчеркнуть, что если при первом варианте предоперационной лучевой терапии основная цель – повысить радикализм операции, то при втором и третьем вариантах наряду с этим стремятся повысить резектабельность. Второй и третий варианты предоперационной лучевой терапии показаны при III стадии заболевания с протяженностью опухоли более 6 см. Операцию при этом выполняют через 2-3 недели после окончания ле-
210
чения. При четвертом варианте операция выполняется при небольших опухолях – через 2 –3 недели, при протяженном опухолевом процессе – через 3
– 4 недели или после второго аналогичного курса облучения.
После завершения предоперационной лучевой терапии проводят клиническую, рентгенологическую и эндоскопическую оценку ее эффективности. Однако качественная оценка проведенной лучевой терапии – определение степени лучевого повреждения опухоли возможна лишь после выполнения хирургического этапа комбинированного лечения.
В качестве предоперационной терапии хорошо зарекомендовала себя схема иммунохимиолучевого лечения: имунофан 1г в течение первых 5 дней; 5-ФУ 750 мг в течение 5 дней; препараты платины по 90–100 мг на фоне гипергидратации одновременно с подведением укрупненных фракций дистанционной лучевой терапии. Облучение осуществляют по схеме динами- ческого фракционирования до СОД 40–45 Гр с обязательным включением в объем облучения шейно-надключичных зон. Через 10–14 дней проводится контрольное клиническое обследование. Отсутствие положительной динамики свидетельствует о радиорезистентности опухоли и является негативным прогностическим фактором. Отечественные авторы показали высокую эффективность лучевой терапии с применением в качестве радиомодификатора сульфата меди, что позволило повысить частоту развития ча- стичного и полного эффекта до 77,8%.
Анализ отдаленных результатов показывает, что комбинированное хирургическое лечение с предоперационной лучевой терапией приводит к их улучшению во все сроки наблюдения.
Предоперационная лучевая терапия не приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с применением только хирургического метода.
Трехлетняя выживаемость после комбинированного лечения в группе радикально оперированных достигает 45% – 48%, среди всех больных, перенесших лечение – 30% – 36%, при паллиативных резекциях – 2,1%. Увеличение интервала между окончанием лучевого и началом хирургического лечения приводит к появлению признаков продолженного роста опухоли, что служит неблагоприятным прогностическим фактором. Выживаемость больных, у которых не отмечено признаков продолженного роста, в сроки 1
è3 года составила соответственно 72,7% и 50%, а при его появлении – 53,3
è34,2%.
При планировании послеоперационной лучевой терапии, прежде всего, необходимо оценить степень радикализма операции. После операций признанных паллиативными в зону облучения необходимо включать ложе
211
пищевода от грудинно – ключичного сочленения до диафрагмы, параэзофагеальную область, шейно – надключичные и паракардиальные лимфатические коллекторы (очаговаея доза 45-50 Гр. в режиме укрупненного или классического фракционирования).
Когда операция расценена как паллиативная, но нет остаточной опухоли в средостении, проведение послеоперационной лучевой терапии наиболее целесообразно в режиме классического фракционирования или суперфракционирования дозы. В объем облучения входят ложе пищевода, области шейно-надключичных и паракардиальных лимфатических коллекторов (на ложе пищевода до 50 Гр., на зоны регионарного метастазирования – 40–45 Гр.).
При наличии удаленных в ходе операции метастазов в верхние перигастральные лимфатические коллекторы, эту зону подвергают облучению в дозе до 40–50 Гр.
В последние годы в сочетании с дистанционной лучевой терапией все шире применяется внутрипросветная брахитерапия, обеспечивающая зна- чительно большую очаговую дозу при минимальном воздействии на окружающие ткани и позволяющая продлить лучевое лечение до развития максимального эффекта с длительной ремиссией.
Лучевая терапия противопоказана при декоменсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, хронических заболеваниях легких с симптомами выраженной легочной недостаточности, тяжелых поражениях пе- чени, нервной системы, а также прорастания опухоли пищевода в бронхи, трахею, аорту, распаде опухоли с признаками кровотечения или свищей, выраженной кахексии. Туберкулез легких в активной фазе также является противопоказанием к лучевой терапии, однако некоторых больных можно попытаться лечить на фоне проведения специальной противотуберкулезной терапии. К дополнительным противопоказаниям к лучевой терапии следует отнести сахарный диабет II-III степени и изменения в перифери- ческой крови: уменьшение количества лейкоцитов (менее 3х109 л), тромбоцитов (менее 100х109 л), снижение уровня гемоглобина (менее 80 г/л).
Химиотерапия в лечении рака пищевода
Лекарственное лечение больных РП является вспомогательным методом терапии, хотя при монотерапии 5-фторурацилом, цисплатином и паклитакселом частота достижения лечебного эффекта (полный + частичный регресс опухоли) достигает 20–30%, что свидетельствует об определенной чувствительности РП к химиопрепаратам. При использовании указанных препаратов в схемах (цисплатин + 5-фторурацил, цисплатин + паклитак-
212
сел, цисплатин + иринотекан) возможно достижение лечебного эффекта у 44–55% больных, независимо от гистологической формы опухоли (аденокарцинома или плоскоклеточный рак). Лекарственное лечение при раке пищевода может использоваться в следующих случаях:
•с целью повышения эффективности лучевой терапии (радиосенсибилизация);
•с неоадъювантной целью (при операбельном раке перед хирургическим лечением);
•с адъювантной целью (после радикального хирургического вмешательства при местнораспространенном раке);
•с паллиативной целью при местнораспространенных и метастатических формах.
Основной причиной ограниченного использования химиотерапии являются такие противопоказания как, ослабленное общее состояние и кахексия у значительной части больных.
Химиолучевое лечение больных раком пищевода
Âсредине 70-х годов рядом авторов (I.Wodinsky и cоавт. 1974 г.) был показан радиосенсибилизирующий эффект цисплатина, обусловленный взаимодействием препаратов платины с ДНК с образованием поперечных связей. Комбинация цисплатина с лучевой терапией вызывает ингибирование процесса восстановления сублетальных и потенциально летальных повреждений ДНК, вызванных облучением, и тем самым усиливает его эффект.
Â80-å годы появились сообщения о результатах исследованиий, в которых применялась неоадьювантная лучевая терапия вместе с цисплатином и 5-фторурацилом. При послеоперационном морфологическом исследовании
ó25–30% больных не обнаруживали признаков опухоли. Аналогичные результаты получены в Донецком противоопухолевом центре при менее токсичной эндолимфатической химиотерапии.
Впоследствии были проведены 4 рандомизированных исследования, в которых сравнивались результаты чисто оперативного лечения с предоперационной химиолучевой терапей и последующей операцией. Несмотря на то, что результаты трех из четырех исследований не подтвердили надежды на более высокую эффективность комбинированной терапии, большинство исследователей считают, что неоадьювантная химиолуче- вая терапия позволяет:
– повысить резектабельность,
– не ухудшает непосредственные послеоперационные результаты,
213
–позволяет в большинстве случаев ликвидировать дисфагию и улуч- шить качество жизни больных,
–позволяет снизить в 2 – 3 раза лучевую нагрузку необходимую для достижения регресии опухоли на 50%,
–может считаться альтернативным методом терапии в группе больных пожилого возраста или страдающих тяжелой сопутствующей патологией.
Поэтому в ряде стран неоадьювантная радиохимиотерапия в комбинированном лечении рака пищевода считается на сегодняшний день стандартным методом лечения, несмотря на то что дает эффект не более чем у 50% больных.
Что касается неоадьювантной химиотерапии, то ее эффективность по сравнению с радиохимиотерапией невелика и не дает оснований рекомендовать широкое применение этого метода в клинике. Применение только химиотерапии в адьювантном режиме, также, по данным ряда проспективных исследований, не приводит к улучшению результатов лечения опухолей пищевода, но может считаться обоснованным при различных неблагоприятных факторах прогноза.
В связи с этим у больных с местнораспространенными формами рака пищевода целесообразно комплексное лечение с лучевой терапией и 3–5 курсами адъювантной полихимиотерапии препаратами платины, блеомицином, метотрексатом, циклофосфаном, этопозидом. При распространенном опухолевом процессе полихимиотерапия, в ряде случаев, дает возможность временно улучшить качество жизни больных и избежать симптоматических операций, поэтому ее применение, при отсутствии противопоказаний, вполне оправдано.
Паллиативная терапия больных раком пищевода
Большинство больных раком пищевода (70–85%) к моменту поступления на лечение являются неоперабельными из-за распространения опухолевого процесса, серьезных сопутствующих заболеваний или ослабленного состояния, обусловленного стенозом пищевода, приводящим к дисфагии и различным нарушениям питания. Кроме того, местные рецидивы опухоли в зоне анастомоза с полной или частичной обструкцией просвета органа развиваются даже после радикальных операции у 20% больных. Поэтому паллиативные методы являются необходимыми в лечении больных со стенозирующим раком пищевода. Главной задачей паллиативного лечения является улучшение качества жизни больных и, по возможности, ее продление за счет восстановления естественного питания.
На сегодняшний день существует множество способов ликвидации дисфагии, применяемых как самостоятельно, так и в комбинации:
214
–хирургические – резекция пищевода, эзофагэктомия, обходной анастомоз, гастростома, энтеростома;
–лучевые – дистанционная терапия, брахитерапия;
–химиотерапевтические – системная или интратуморальная ПХ;.
–эндоскопические – механический (бужирование, баллонная дилатация), деструкция (химический некролиз, электрохирургический, лазерная коагуляция, аргоноплазменная коагуляция, фотодинамическая терапия), эндопротезирование (жесткими трубчатыми стентами или саморасправляющимися гибкими стентами).
Из механических способов восстановления проходимости пищевода наиболее простым является бужирование. Принцип метода основан на введении по инструментальному каналу эндоскопа направляющей струны с последующим проведением по этой струне бужей нарастающего диаметра.
Похожей является методика баллонной гидродилятации, применяемая при коротких (до 2–3 см) стенозах. Серьезным осложнением этого метода является высокий риск разрыва измененной стенки пищевода, встречающийся в 7–12% случаев. Следует заметить, что эти способы лишь временно устраняют дисфагию и более оправдано их применение в качестве подготовительного этапа для последующего эндоскопического или хирургического лечения.
Дляэндоскопическоговосстановленияпросветапищеводаширокоиспользуются методы, направленные на частичную деструкцию опухоли со стороны просвета. Наиболее доступным и технически несложным является метод химической деструкции опухоли с помощью 96% этилового спирта, которым обкалывается внутренняя поверхность опухоли через эндоскопический иньектор (8 – 10 иньекций по 1мл). При необходимости, через 5–7 дней манипуляция повторяется. Какие – либо осложнения, связанные с этой методикой, кроме умеренных болей за грудиной и субфебрилитета – не описаны.
Распространен метод эндоскопической электрохирургической высоко- частотнойдиатермокоагуляцииирезекцииопухоли сиспользованиемстандартных полипэктомических петель, позволяющий расширить просвет пищевода в среднем на 30 – 36 дней. Наиболее опасными осложнениями этого метода являются кровотечения и перфорации пищевода в 5–10% случаев.
Из более современных методов в эндоскопической хирургии рака пищевода применяется высокоэнергетическая лазерная реканализация опухолевого стеноза за счет фотокоагуляции и испарения. Дополнение лазеротерапии внутрипросветной брахитерапией позволяет отсрочить развитие рецидива до двух месяцев, а в сочетании с полихимиотерапией – до трех месяцев.
215
Метод аргоно – плазменной коагуляции разработан в конце 90-х годов и за счет физических эффектов позволяет вызвать высушивание и контролируемую коагуляцию опухоли на глубину до 3 мм. К недостаткам метода можно отнести необходимость большого количества сеансов лечения.
Метод фотодинамической терапии основан на цитотоксическом действии различных фотосенсибилизаторов, которые избирательно накапливаются в опухолевых клетках и при облучении их светом определенной длины волны вызывают гибель клетки. Эта методика чаще применяется при начальных формах рака пищевода в качестве метода радикального лечения.
Наиболее простым и эффективным является метод эндопротезирования пищевода, в настоящее время применяются, главным образом , гибкие саморасправляющиеся стенты различных конструкций, которые вводятся эндоскопическим путем после предварительной реканализации опухоли, когда возможности других методов паллиативной терапии исчерпаны. Эта методика позволяет также довольно успешно лечить больных с пищеводнотрахеальными и бронхиальными свищами.
Прогноз и отдаленные результаты лечения рака пищевода
Прогноз при РП нельзя считать удовлетворительным, разброс показателей 5-летней выживаемости по литературным данным колеблется в пределах от 4% до 14%. При хирургическом лечении в среднем 5-летний срок переживают 25–35% оперированных: у перенесших радикальные операции этот показатель составляет 48,8%, у перенесших паллиативные операции – только 4,9%. В слу- чае только хирургического лечения наличие регионарных метастазов снижает показатель 5-летней выживаемости до единичных наблюдений.
При комбинированном лечении подобная закономерность сохраняется: 5 лет наблюдения переживают около 35–40% больных, в том числе 56,6% пациентов после радикальных операций и только 7% – после паллиативных. При комплексном лечении после радикальных операций более 5 лет живут 57,1% больных, после паллиативных операций выживаемость достигает 30,8%.
Нелеченный РП всегда имеет плохой прогноз. Больные с нерезектабельной опухолью обычно погибают в течение года. Средняя продолжительность жизни таких больных не превышает 5–8 месяцев с момента появления признаков болезни. При ранней диагностике РП зарегистрированы слу- чаи продолжительности жизни до 6 лет без какого-либо лечения.
Прогноз заболевания при лучевой терапии зависит от формы роста опухоли. Наихудшими являются результаты при эндофитной форме роста. Трехлетняя выживаемость в этой группе составляет 6,0%, тогда как при экзофитном росте она достигает 27%.
216
Применение лучевой терапии по паллиативной программе позволяет 7–10,4% больных пережить более года. По-видимому, возможности луче- вой терапии еще далеко не исчерпаны. Повышение ее эффективности, вероятно, будет связано с совершенствованием методик облучения, увеличе- нием чувствительности опухоли к облучению за счет использования радиосенсибилизирующих препаратов и сочетания лучевой терапии с химиотерапией и иммуностимулирующим воздействием.
На отдаленные результаты лечения существенно влияет степень распространенности опухолевого процесса. Наличие регионарных метастазов снижает 5-летнюю выживаемость после комбинированного лечения с 40–45% (при их отсутствии) до 20–25% . Выход опухоли за пределы стенки органа также крайне негативно сказывается на отдаленных результатах лечения: в подобных случаях, после хирургического лечения до 5 лет не доживает ни один больной, после комбинированного лечения с послеоперационной лу- чевой терапией доживают единицы, после комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией – менее 10%.
Локализация опухоли в пищеводе также значительно влияет на прогноз заболевания. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, при поражении верхней трети пищевода после хирургического лечения практически все больные не доживают до 5 лет, а при комбинированном – 5-летняя выживаемость достигает 15–20%; при локализации опухоли в средней трети в группах комбинированного лечения 5-летняя выживаемость равна 30–35%, а при хирургическом – менее 10%; комбинированное лечение при поражении нижних сегментов пищевода дает 5-летнюю выживаемость у 35–45% пациентов, хирургическое – у 25% больных.
Перспективы улучшения результатов лечения рака пищевода
Улучшение отдаленных результатов лечения РП связано с широким внедрением методов ранней диагностики и совершенствованием методик комбинированного и комплексного лечения.
Перспективы ранней диагностики РП включают два основных направления:
–во-первых,ранняядиагностикаплоскоклеточногоракапищеводаулицгрупп риска при проведении профилактического эндоскопического исследования.
–во-вторых, разработка стратегии диагностики и лечения пищевода Барретта.
D. Provenzale и соавт. на основании анализа результатов выживаемости пациентов с ПБ, а также экономической эффективности эндоскопического скрининга, показали, что:
217
–при дисплазии легкой и умеренной степени контрольные эндоскопи- ческие исследования необходимо повторять каждые 2–3 ãîäà,
–при тяжелой дисплазии методом выбора является хирургическое ле- чение (эзофагэктомия).
У пациентов с низким риском развития рака (женщины, некурящие и не употребляющие алкоголь пациенты и т. д.) – эндоскопический скрининг 1 раз в 2 -3 года является достаточным, в то время как в группе с высоким риском развития аденокарциномы (курящие и употребляющие алкоголь мужчины) – необходим ежегодный эндоскопический скрининг с полибиопсией.
Выявление при гистологическом исследовании дисплазии высокой степени обязывает провести параллельную оценку результатов гистологического исследования у второго патологоанатома, а затем, в случае подтверждения диагноза, направить пациента на хирургическое или эндоскопическое лечение.
На консенсусной конференции VI Всемирного конгресса Международного общества по заболеваниям пищевода (ISED) были сформулированы стандарты эндоскопического исследования и морфологической оценки биоптата при пищеводе Барретта и тяжелой дисплазии.
Схема скрининга больных с пищеводом Барретта
Полибиопсия слизистой пищевода в зоне метаплазии:
–при отсутствии дисплазии – диспансерное наблюдение с фиброэзофагоскопией каждые 2 года;
–при легкой дисплазии – диспансерное наблюдение с ежегодной фиброэзофагоскопией;
–при выявлении тяжелой дисплазии – углубленное обследование, повторная полибиопсия слизистой пищевода в зоне метаплазии, эндоУЗИ, консультация микропепаратов двумя независимыми патоморфологами;
–при выявлении аденокарциномы или подтверждении наличия тяжелой дисплазии – хирургическое лечение(резекция пищевода).
Что касается ранней диагностики плоскоклеточного РП, то она должна базироваться, прежде всего, на динамическом наблюдении за больными групп повышенного риска возникновения РП, включающих:
–курящих и употребляющих алкоголь мужчин, страдающих хроническими заболеваниями пищевода;
–лиц, страдающих хроническими и предраковыми заболеваниями пищевода;
218