3.4. Нестероидная противовоспа­лительная терапия

Как упоминалось выше, больным с увеитами показано раннее назна­чение препаратов антипростагландинового ряда.

Простагландины - группа биогенных физиологически активных ве­ществ, содержащихся в различных органах и тканях. По химической структуре они относятся к классу жирных кислот, в основе их строения находится простаноевая кислота. При воспалительных процессах в глазу образуется увеличенное количество простагландинов, поэтому препара­ты, ингибирующие синтез простагландинов при острых воспалительных процессах глаза, имеют несомненное лечебное действие.

Индометацин (метиндол) относится к препаратам антипростагланди­нового ряда, обладает противовоспалительным и анальгезирующим дей­ствием, уменьшает энергетическое обеспечение воспаления, нормализует капиллярную проницаемость, стабилизирует мембраны лизосом. Назна­чают обычно внутрь по 0,025 г 2-3 раза в сутки. Имеются попытки интраокулярного применения индометацина. Так, О. Nishi с соавт. (1996) в эксперименте кроликам вводил это лекарственное соединение в дозе 7 мг интраокулярно при факоэмульсификации с имплантацией ИОЛ. Исследо­ватели показали, что индометацин значительно снижал постоперацион­ную воспалительную реакцию, при этом во влаге передней камеры про-стагландин Е2 не выявляется. В то же время в контрольной группе его уровень был значимым (на 3-й день средняя концентрация составила 491 пкг/мл).

При применении индометацина одновременно с кортикостероидами, доза последних может быть уменьшена, так как индометацин вытесняет из белков стероиды, усиливая их действие. Полагают, что индометацин в комбинации с кортикостероидами может эффективно купировать воспа­ление увеального тракта и предотвращать обострение процесса. Но ис­пользование антипростагландиновых соединений в качестве единствен­ного средства при лечении увеитов сомнительно (K.F. Monthey, 1992).

Из побочных эффектов препарата следует отметить головную боль, головокружения, иногда сонливость, тошноту и рвоту.

Индометацин противопоказан при язвенной болезни двенадцатипер­стной кишки и других язвенных процессах в кишечнике и пищеводе, а также - при бронхиальной астме.

3.5. Противоинфекционная терапия

Противоинфекционная терапия включает применение антибактери­альных, противовирусных, противогельминтных и других этиотропных препаратов у больных с эндогенными увеитами.

Антибактериальные средства

При лечении увеитов антибактериальные средства назначаются мест-но (субконъюнктивально, пара- и ретробульбарно, интравитреально) и/или системно. Мы полагаем, что наиболее оправдано местное примене­ние антибактериальных препаратов в сочетании с их системным введени­ем. Таким образом обеспечиваются два условия, имеющих кардинальное значение для наибольшего воздействия на бактериальные факторы: 1) максимальное количество препарата, достигает места воспаления; 2) эф­фективно подавляется инфекционный агент не только в глазу, но и в ор­ганизме.

Отметим, что при лечении бактериальных эндофтальмитов в ранние сроки после развития процесса (48 ч), возможно проведение передней витрэктомии с одновременным введением антибиотиков и дексаметазона. При такой тактике лечения количество экссудата в стекловидном теле значительно уменьшается уже через 72 ч. Однако следует учитывать ток­сическое действие препаратов. Так, P.A. Campochiaro с соавт. (1991) со­общили о токсических эффектах аминогликозидов при их интравитреаль-ном введении в дозе 0,4 мг и даже 0,1-0,2 мг, что проявилось инфарктом макулярной области сетчатки. Такое же осложнение было отмечено у некоторых больных и при субконъюнктивальных инъекциях этих анти­биотиков.

Выбор селективных антибактериальных препаратов для лечения вос­палительных процессов глаза сопряжен с трудностями выявления мик­робного фактора в каждом конкретном случае инфекционного заболева­ния. Естественно, что наиболее точный отбор антибиотика возможен при изоляции возбудителя из влаги передней камеры или стекловидного тела, с исследованием его чувствительности к лекарственному веществу. Но это связано с определенными трудностями и поэтому часто не выполни­мо. Тогда следует подбирать антибиотик достаточно широкого спектра действия, обладающий способностью хорошо проходить в ткани глаза при местном и системном введении.

R. Abel и соавт. (1979) располагают антибиотики по степени прохож­дения их в ткани глаза следующим образом: хорошо проходят ампицил­лин, гентамицин, тобрамицин (бруламицин), линкомицин; средняя сте­пень прохождения у эритромицина, канамицина, метициллина, неомици-на, пенициллина; плохая - у оксациллина, тетрациклина.

Аминогликозиды - антибактериальные средства, действующие бак­терицидно. К этой группе относятся такие антибиотики как стрептоми­цин, канамицин, гентамицин, тобрамицин (бруламицин), амикацин, не-тромицин. Эффекты аминогликозидных препаратов представлены в таб­лице 3-4 и 3-5. При парентеральном введении канамицина в дозе 1,5 г/сут, гентамицина — 3-4 мг/кг/сут можно рассчитывать на достижение терапев­тической концентрации в тканях глаза (СМ. Навашин с соавт., 1982). Что касается стрептомицина, то он при внутримышечном введении определя­ется в жидкостях глаза в небольшом количестве.

Аминогликозиды вводятся и местно (субконъюнктивально, пара- и ретробульбарно, интравитреально). Экспериментально установлено, что через 2 часа после субконъюнктивальной инъекции 25000 ЕД стрептоми­цина, во влаге передней камеры его концентрация составляет 16 ЕД/мл, канамицина (10 мг), через час, при аналогичном пути введения - 8 мкг/мл. Если канамицин вводился субконъюнктивально уже в дозе 20 мг, то его уровень в передней камере был 10 мкг/мл, причем антибиотик так­же определялся и в стекловидном теле в концентрации 4 мкг/мл.

М. Вагга и соавт. (1979) указывают, что концентрация гентамицина в радужной оболочке и в сетчатке оказалась значительно выше, чем других антибиотиков, поэтому при инфекционных процессах в увеальном тракте целесообразно назначать именно этот антибактериальный препарат. Ген­тамицин применяется парентерально в суточной дозе 3-5 мг/кг, субконъ­юнктивально - 10 мг, пара-, ретробульбарно - 20 мг.

Линкозамины - антибиотики-пиранозиды, подавляют синтез белка в микробной клетке, блокируя образование полисомальных функциональ­ных комплексов и трансляцию связанных с транспортной РНК аминокис­лот, в терапевтических дозах действуют бактериостатически. Бактери­цидный эффект проявляется при концентрациях в 3-5 раз превышающих бактериостатические. К этой группе лекарственных средств относят лин­комицин, клиндамицин (далацин) (таблица 3-6).

Линкозамины назначаются внутрь и парентерально, курс лечения обычно составляет 7-14 дней. Так, линкомицин применяют внутрь по 500

мг 3—4 раза в сутки, внутримышечно - по 300-600 мг 2 раза в сутки. При тяжелом течении процесса линкомицин вводят внутривенно капельно по 600 мг в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или глюкозы 2— 3 раза в сутки (продолжительность инфузии должна быть не менее 1 ча­са). Клиндамицин (Далацин) назначают внутрь по 150-450 мг 4 раза в сутки, внутримышечно - по 150-600 мг 4 раза в сутки. Причем, за одну внутримышечную инъекцию не рекомендуется вводить более 0,6 г. Внут­ривенная суточная доза клиндамицина составляет 0,9-2,4 г, как правило, делится на 2-4 введения. Лекарственное вещество назначается капельно медленно (в течение 20-45 мин.), к тому же разовая доза антибиотика растворяется в 25 частях растворителя. Во избежание сосудистых рас­стройств концентрация препарата в крови не должна превышать 4-6 м кг/мл.

Между линкомицином и клиндамицином существует перекрестная резистентность.

По степени проникновения линкомицина в переднюю камеру глаза на первом месте стоит его субконъюнктивальное введение, затем внутри­венное, внутримышечное и ретробульбарное, на последнем месте - пероральное. По степени проникновения антибиотика в задний отдел глаза первое место занимает внутривенное введение, затем внутримышечное и пероральное (Ю.Ф. Майчук, 1973). При приеме внутрь предпочтение от­дается клиндамицину.

При передних увеитах линкомицин вводят субконъюнктивально по 150-200 мг, при задних - пара- или ретробульбарно (150-200 мг) и парен­терально в общетерапевтических дозах.

J. Colin и J.C. Harie (1989) использовали субконъюнктивально и клин­дамицин (далацин) в дозе 50 мг. Заметим, что при субконъюнктивальном введении далацина в дозе 200 мг и выше, возникает воспаление конъюнк­тивы и изъязвление роговицы.

Н. Mittelviefhaus (1992) подчеркивает, что клиндамицин может успеш­но применяться при лечении токсоплазмозных увеитов, назначается сис­темно в дозе 900-1800 мг в сутки в течение 6 недель. Препарат накапли­вается в увеальной ткани глаза, теоретически может воздействовать на инкапсулированные формы токсоплазм, обладает меньшими побочными эффектами, чем комбинация пириметамина с сульфадиазином.

Макролиды - группа лекарственных веществ, действующих бакте-риостатически, избирательно подавляет синтез белка в размножающейся микробной клетке. На микроорганизмы, находящиеся в фазе покоя, ока­зывают слабое влияние. Обладают преимущественной активностью в от­ношении грамположительных (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных кокков, к их действию чувствительны бруцеллы (кроме Brucella abortus), грамположительные палочки, а также риккетсии, микоплазмы, хламидии. Устойчивость к макролидам проявляют грамотрицательные бактерии, грибы, вирусы. Препараты этой группы применяются в качестве резервных средств при заболеваниях, вызванных устойчивыми к другим антибиотикам грамположительными микроорганизмами. Обычно у микробных агентов отмечается перекрестная устойчивость ко всем пре­паратам этой группы. К макролидам относятся эритромицин, рокситро-мицин, азитромицин, спирамицин (ровамицин). Причем азитромицин обладает бактерицидным действием, и также как спирамицин подавляет развитие токсоплазмозной инфекции. Эффекты эритромицина, азитроми-цина и спирамицина представлены в таблице 3-7.

Пенициллины - группа препаратов, обладающих как бактериостатическим, так и бактерицидным действием на чувствительные размножаю­щиеся микроорганизмы за счет подавления синтеза мукопептидов их кле­точной оболочки. Причем бактерицидного действия у ряда антибиотиков удается добиться только при концентрации их в крови в 5-10 раз превы­шающей среднюю терапевтическую, что возможно лишь при введении больших доз. Эти лекарственные вещества могут быть разделены на: I. Природные пенициллины (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин); II. Полусинтетические пенициллины: 1) пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе образующих пенициллиназу множественноустойчивых стафилококков (оксациллин и др.); 2) широкого спектра действия: аминобензилпенициллины (ампициллин, амоксициллин) - активны в отношении большинства грамотрицательных, за исключением Pseudomonas aeruginosa, и грамположительных, за ис­ключением пенициллиназообразующих стафилококков, микроорганиз­мов); карбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин - активны в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий; мециллинам, ацидоциллин - активны в отношении кишечной палочки, протеев, клебсиелл, сальмонелл, шигелл и др. Более подробно эффекты таких ан­тибиотиков как бензил пенициллина, оксациллина, ампициллина, амокси-циллина рассмотрены в таблице 3-8. Бензилпенициллин также имеет и пролонгированную форму - бензатин бензилпенициллин (ретарпен) толь­ко для внутримышечного введения.

Несмотря на недостаточное проникновение лекарственных веществ из группы пенициллинов в ткани глаза при парентеральном введении, они могут применяться в качестве средств для лечения увеитов благодаря возможности использования в больших дозах и повышенной проницае­мости гематоофтальмического барьера при воспалительных процессах. Так, при однократном внутримышечном введении 1000000 ЕД пеницил-

лина в водянистой влаге он обнаруживается в концентрации 0,5 ЕД/мл. При дозах бензилпенициллина до 5000000 ЕД в сутки уже можно рассчи­тывать на достижение терапевтических концентраций в тканях глаза.

Установлено, что различные пенициллины обладают разной степенью проникновения в ткани и жидкости глаза. R.E. Records et al. (1967) сооб­щил, что при внутривенном введении кроликам ампициллина и оксацил-лина во влагу передней камеры глаза проникает только ампициллин. По­сле субконъюнктивального введения 100 мг ампициллина и такой же до­зы оксациллина их содержание в передней камере достигало уровня не­обходимого для гибели микроорганизмов, но концентрация оксациллина держалась не более 4 часов. Ампициллин при однократном приеме внутрь в дозе 250 мг обнаруживается во внутриглазной жидкости в концентра­ции 0,16 мкг/мл в течение 4 ч. Повышение дозы до 1 и 2 г увеличивало внутриглазную концентрацию ампициллина до 1 и 1, 6 мкг/мл соответст­венно. Y. Kurose et al. (1965) показал, что назначение ампициллина по 0,5-1 г каждые 4-6 часов обеспечивает внутриглазную концентрацию антибактериального средства, эффективную против чувствительных грамположительных микроорганизмов, а 10-12 г в сутки - против гра-мотрицательных. При введении меньших доз ампициллина уровень, необходимый для гибели бактериальной клетки, как правило, не достигает­ся. При субконъюнктивальном введении ампициллин используется в дозе 40-50 мг в растворе 0,3-0,5 мл. Заметим, что добавление в растворы ан­тибиотиков адреналина, значительно увеличивает концентрацию анти­бактериального средства во внутриглазной жидкости.

Препараты пенициллиновой группы следует применять лишь при на­личии чувствительной к ним микрофлоры, потому что часто выделяются возбудители (прежде всего стафилококки) устойчивые к их действию.

Рифамицины - группа антибиотиков анзамицинов, обладающих как бактериостатическим, так и бактерицидным действием, связанным с по­давлением синтеза РНК. Типичным представителем этой группы является полусинтетический антибиотик широкого спектра действия рифампицин (рифадин). Препарат активен в отношении микобактерий туберкулеза, лепры, стафилококков, стрептококков, палочки сибирской язвы, клостри-дий, протея, кишечной палочки, менингококков, возбудителей бруцелле­за, болезни легионеров, сыпного тифа, трахомы, гонореи. Рифампицин относится к противотуберкулезным препаратам первого ряда, однако к нему быстро развивается устойчивость. Перекрестная резистентность наблюдается только с другими рифамицинами. Назначается в суточной дозе 450-900 мг. Из побочных эффектов необходимо выделить: тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, повышение уровня печеночных тран-саминаз, билирубина в сыворотке крови; лейкопению; интерстициальный нефрит, редко - некроз канальцев почки; аллергические реакции (крапив­ница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм); головную боль, артрал-гии, лихорадку, нарушение менструального цикла, нарушение зрения. Противопоказанием к применению лекарственного средства служат: бе­ременность, желтуха, перенесенный (менее 1 года назад) вирусный гепа­тит, повышенная чувствительность к препарату.

Рифампицин способен ускорять метаболизм, снижая активность глю-кокортикостероидов, пероральных антикоагулянтов, противодиабетических средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, хинидина.

Тетрациклины - группа лекарственных средств, объединяющих близкие по химическому строению и биологическим свойствам антибио­тики (тетрациклин, доксициклин, метациклин и др.) широкого спектра действия, имеющие полную перекрестную устойчивость. Действуют бак-териостатически, нарушая синтез белка в микробной клетке. Бактерицид­ный эффект у тетрациклинов наблюдается при уровне в 10 раз превы­шающем бактериостатический. Следует отметить, что в высоких дозах тетрациклины подавляют синтез белка не только в бактериальных клет­ках, но и в клетках млекопитающих.

Тетрациклины активны в отношении грамположительных (стафило­кокки, стрептококки, пневмококки, клостридии, листерии, сибиреязвен­ная палочка) и грамотрицательных (гонококки, менингококки, коклюш­ная палочка, кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, энтеробактер, клебсиелла), микроорганизмов, спирохет, лептоспир, риккетсий, хламидий, микоплазм. Недостаточную чувствительность проявляют кислото­устойчивые бактерии, а синегнойная палочка, протей, большинство гри­бов и вирусов вообще устойчивы к этим препаратам.

Тетрациклин назначают в суточной дозе до 2 г, доксициклин — 0,2 г, метациклин - 0,6 г. Усиление антибактериального действия тетрацикли­нов проявляется при их сочетании с эритромицином, стрептомицином.

Из побочных эффектов необходимо выделить: транзиторное повыше­ние в крови печеночных трансаминаз, щелочной фосфотазы, гипербили-рубинемию с желтушным окрашиванием кожных покровов и склер, азо­темию, понижение аппетита, тошноту, рвоту, понос; язвенный или вези­кулярный стоматит; колит, проктит, вульвовагинит, аллергические реак­ции, сопровождающиеся эозинофилией, фотосенсибилизацию, гемолити­ческую анемию, гипопротромбинемию, тромбоцитопению, нейтропению, суперинфекции, дефицит витаминов группы В.

К противопоказаниям для проведения тетрацикяинотерапии относят­ся: повышенная чувствительность к этим препаратам, выраженные нарушения функции печени, лейкопения, микозы, третий триместр беремен­ности.

Фторхинолоны - антибактериальные средства широкого спектра действия, обладают бактерицидным эффектом, что связано с блокирова­нием фермента ДНК-гиразы, участвующей в транскрипции и репликации ДНК бактерий. К этой группе препаратов относятся офлоксацин, ци-профлоксацин (ципробай), ломефлоксацин (максаквин), тровафлоксацин. Эффекты фторхинолоновых антибактериальных средств представлены в таблице 3-9.

G. Gatti и G. Panozzo (1995) сообщили, что при экспериментальном эндофтальмите внутривенное введение офлоксацина достаточно для по­давления развития микроорганизмов, причем его концентрация в стекло­видном теле и влаге передней камеры сохраняется дольше, чем в кон­трольных здоровых глазах. Также имеются данные, показывающие, что уровень офлоксацина во влаге передней камеры и стекловидном теле зна­чительно выше, когда инстилляции препарата сочетаются с его пероральным назначением.

M.R. Lesk et al. (1993) определяли уровни ципрофлоксацина во влаге передней камеры, стекловидном теле и субретинальной жидкости у 40 пациентов при экстракции катаракты, витрэктомии или склеротомии. Препарат обычно назначался внутрь в дозе 750 мг за несколько часов до операции. Средняя концентрация лекарственного вещества во влаге пе­редней камеры составила 0,53 мкг/мл, в стекловидном теле - 0,51 мкг/мл, в субретинальной жидкости - 0.71 мкг/мл, что превышает минимальную подавляющую концентрацию. Авторы считают, что системно ципрофлок-сацин может назначаться для лечения и профилактики эндофтальмитов, вызванных чувствительными к нему агентами. По мнению D.P. Hainsworth et al. (1996) из местных путей введения ципрофлоксацина только интравитреальный, а не субъконъюнктивальный, обеспечивает терапевтический уровень препарата необходимый для подавления инфекции в глазу.

Хлорамфеникол (левомицетин) - антибиотик широкого спектра действия, нарушает синтез белка в размножающихся и стационарных микробных клетках, инактивируя энзиматическую систему, катализи­рующую образование пептидной связи в рибосомах. В терапевтической концентрации оказывает бактериостатический эффект. Лекарственное вещество активно в отношении грамположительных (стафилококки и стрептококки) и грамотрицательных кокков (гонококки, менингококки), многих бактерий (кишечная и гемофильная палочки, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, серрации, иерсинии, протей), риккетсий, спирохет, некоторых крупных вирусов. Устойчивость микроорганизмов к хлорам-

фениколу развивается относительно медленно. Назначают препарат в су­точной дозе 1,5-2 г. A. Sorsby et al. (1960), в эксперименте показал, что после введения 500 мг левомицетина перорально он обнаруживается во влаге передней камеры в концентрации до 6,85 мкг/мл, в стекловидном теле - до 15,7 мкг/мл.

Из побочных эффектов при использовании хлорамфеникола встреча­ются: головная боль, депрессия, спутанность сознания, делирий, зритель­ные и слуховые галлюцинации, нарушение вкуса, очень редко - невриты зрительного и периферических нервов; аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек); тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, в отдельных случаях - поражение печени; тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, суперинфекция. Полагают, что угнетающее влияние на кроветворение и антителообразование связано со способностью левомицетина подавлять синтез белка в клетках млекопи­тающих. При этом установлено, что незрелые или пролиферирующие клетки крови более чувствительны к действию антибиотика. Поэтому не рекомендуется сочетать хлорамфеникол с препаратами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, цитостатики), влияющими на обмен веществ в печени, с лучевой терапией. При одновременном приеме алко­голя возможно развитие дисульфирамовой реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги). В процессе лечения необходим систематический контроль картины пери­ферической крови.

К противопоказаниям для применения хлорамфеникола относят: по­вышенную чувствительность, заболевания органов кроветворения, ост­рую интермиттирующую порфирию, выраженные нарушения функции печени и почек, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы, за­болевания кожи (псориаз, экзема, грибковые поражения), беременность, лактацию.

Цефалоспорины третьего поколения действуют бактерицидно, обла­дают широким антимикробным спектром, включая различные аэробные и анаэробные грамположительные и грамотрицательные микроорганиз­мы, в том числе синегнойную палочку. Устойчивы к бета-лактамазам грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. К этой группе относятся клафоран (цефотаксим), цефтриаксон, цефтазидим и др. Препараты назначают парентерально. Но фармакологи полагают, что цефалоспорины третьего поколения способны проникать в стекловидное тело после периокулярных инъекций и также могут использоваться ин-травитреально. В экспериментах на животных медикаменты вводились интравитреально и субконъюнктивально. Было показано, что наиболее целесообразно интравитреальное введение цефтазидима, цефтриаксона и клафорана (В.А. Шендерович с соавт., 1995; М. Barza et al., 1993).

Курс лечения, продолжительность и дозы при парентеральном введе­нии устанавливают индивидуально в зависимости от локализации и тяже­сти инфекции, чувствительности возбудителя. Цефтазидим назначают по 0,5-1 г каждые 12 или 8 часов, цефтриаксон - по 1-2 г каждые 24 часа, клафоран - по 1 г каждые 12 часов.

Побочное действие. Аллергические реакции (крапивница, лихорадка, очень редко - отек Квинке, анафилактический шок, эозинофилия), тош­нота, рвота, стоматит, глоссит, диарея, боли в животе, кандидоз. Возмож­ны - головная боль, головокружение, парестезии, транзиторное повыше­ние активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, креатинина, мочевины, олигурия, лейкопения, нейтропения, тромбоцито-пения, лимфоцитоз. При внутривенном введении встречается флебит; при внутримышечном - болезненность, жжение, уплотнение в месте инъек­ции.

Из противопоказаний необходимо выделить повышенную чувстви­тельность к цефалоспоринам.

Применение препаратов при беременности и лактации оправдано лишь в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превыша­ет возможное негативное влияние на плод или грудного ребенка. С осто­рожностью назначают при выраженных нарушениях функции почек. У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллинам возможны аллергические реакции на цефалоспорины.

Во время лечения иногда встречаются положительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении цефалоспори-новых антибиотиков с «петлевыми» диуретиками и аминогликозидами.