Антиметаболиты

К антиметаболитам относят меркаптопурин, фторурацил, азатиоприн. Среди этой группы лекарственных веществ также будет рассмотрен и метотрексат, принадлежащий антифолиевым препаратам. При лечении увеитов в основном используются азатиоприн и метотрексат.

Азатиоприн (имуран) аналог пуринового основания гипоксантина, не обладает биологической активностью (пролекарство), в организме превращается в 6-меркаптопурин, который и является истинным антиме­таболитом, встраиваясь в молекулы ДНК и РНК вместо 6-тиогуанина, нарушает синтез нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Ме­таболиты азатиоприна блокируют синтез РНК и ДНК в активно делящих­ся клетках, в том числе в лимфоцитах и макрофагах, что проявляется уг­нетением их пролиферации и торможением иммунных воспалительных реакций. Преимущественно угнетается функция Т-клеток, но в экспери­ментах показано, что азатиоприн нарушает функции и В-клеток, продук­цию антител, снижает антителозависимую цитотоксичность, подавляет активность естественных киллеров. Цитотоксическими свойствами обла­дают также 6-тиоинозиновая и 6-тиогуаниловая кислоты, которые обра­зуются на начальных этапах метаболизма 6-меркаптопурина. Конечным продуктом ферментативного превращения 6-меркаптопурина является неактивная 6-тиомочевая кислота.

В отличие от 6-меркаптопурина азатиоприн лучше всасывается и меньше вызывает желудочно-кишечных расстройств.

Известно использование азатиоприна при лечении симпатичекой оф­тальмии, синдрома Фогта-Коянаги-Харады, периферических увеитов, болезни Бехчета, серпигинозного хориоидита (F.W. Newell et al., 1966; К. Aoki et al., 1976; H.Yazici et al., 1990; P.L. Hooper et al., 1991).

При аутоиммунных заболеваниях, например, ревматоидном артрите азатиоприн применяют внутрь по 1-2,5 мг/кг в день (в среднем 50-100 мг в день). Препарат назначают ежедневно однократно или суточная дози­ровка может быть разделена на несколько приемов. Обычно лечение на­чинают с минимальной дозы в 50 мг в день. Если азатиоприн начинают применять на фоне кортикостероидов, то они не должны отменяться сра­зу, и их дозировка не должна снижаться. Как правило, терапевтический эффект азатиоприна наступает в течение 4-6 недель, при его отсутствии доза может быть увеличена до 150 мг в день.

По данным К. Aoki et al. (1976) при использовании азатиоприна более чем у половины лиц с глазными проявленимми болезни Бехчета наступило улучшение. Н. Yazici et al. (1990) сообщил, что это лекарст­венное вещество в дозе 2,5 мг/кг в день предотвращает и повторное поражение глаз при болезни Бехчета. R.H. Andrasch (1978) при лечении увеитов применял комбинацию азатиоприна с низкими дозами стероидов. Приблизительно у половины больных был получен положительный тера­певтический эффект при отсутствии серьезных осложнений. P.L. Hooper et al. (1991) назначал азатиоприн (1,5 мг/кг в день) в сочетании со стерои­дами и циклоспорином при лечении серпигинозного хориоидита.

Сегодня азатиоприн относят к препаратам третьего ряда, поэтому, при лечении тяжелых увеитов, его назначают только после кортикостероидов и циклоспорина или в случаях, когда прием циклоспорина невозможен, а также как третий дополнительный иммуносупрессивный препарат.

Побочное действие азатиоприна включает: лейко- и тромбоцитопению, язвенный стоматит и другие желудочно-кишечные нарушения, при­соединение или активация эндогенной инфекции, а хроническая иммуно-супрессия увеличивает риск развития злокачественных новообразований.

Чтобы уменьшить побочные эффекты антиметаболитов их целесооб­разно назначать в более низких дозах.

Микофенолат мофетил (Mycophenolate mofetil) новое иммуносупрессивное средство, имеет молекулярный вес 433,5 ед. Блокирует синтез нуклеотидов в лимфоцитах. По эффективности превосходит азатиоприн.

Микофенолат мофетил применялся в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином у больных для предотвращения отторжения почек при аллотрансплантации. Препарат доказал свою действенность в пре­дотвращении экспериментального аутоиммунного увеита и даже при его развитии. В первом случае он назначался в дозе 30 мг/кг в день, а во вто­ром - 60 мг/кг в день (N.P. Chanaud et al., 1995)

Имеются отдельные попытки использования микофенолата мофетила у больных с увеитами (G. Larkin et al., 1999; D.J. Kilmartin et al., 2001). Так G. Larkin (1999) назначал 1 г препарата два раза ежедневно в комбинации со стероидами или как дополнительное средство при лечении циклоспо­рином, вместо азатиоприна. Терапия оказалась эффективной у 10 из И пациентов.

Метотрексат обладает цитотоксическим действием, относится к ан­тиметаболитам, по химической структуре близок к фолиевой кислоте, но является антагонистом и конкурирует с ней в процессах, связанных с син­тезом и репарацией ДНК. Препарат относится к фазоспецифическим ле­карственным соединениям, так как оказывает наиболее выраженный цитотоксический эффект в определенную фазу клеточного цикла (S-фазу или синтеза). Механизм действия связан с угнетением фермента дигидрофолатредуктазы, что нарушает образование тетрагидрофолата (пере­носчик атомов углерода) необходимого для производства пуриновых нуклеотидов. Включение в цикл биохимических превращений метотрексата приводит к повреждению и гибели клеток. Метотрексат подавляет иммунный ответ, обладает противовоспалительным действием. В очаге воспаления он увеличивает освобождение аденозина, который, взаимо­действуя со специфическими аденозиновыми рецепторами, оказывает противовоспалительный эффект. Происходит торможение образования токсических метаболитов кислорода, угнетается адгезия лейкоцитов к сосудистому эндотелию и другим клеткам, нарушается продукция таких медиаторов воспаления, как гистамин, лейкотриены, фактор некроза опу­холи, коллагеназа, интерлейкины 6 и 8, уменьшается пролиферация эндотелиальных клеток, повышается продукция противовоспалительного интерлейкина 10 и снижается активность Т-лимфоцитов.

В эксперименте показано, что противовоспалительное действие ме-тотрексата устраняется введением антагонистов аденозиновых рецепто­ров или фермента, разрушающего аденозин.

Цитотоксическое действие метотрексата блокируется назначением фолиевой и фолиновой (лейковорин) кислот.

Метотрексат может назначаться как перорально, так и парентерально. Из желудочно-кишечного тракта лекарственное вещество всасывается быстро, но не полностью (до 50%). Всасывание уменьшается в присутст­вии пищи (особенно молочных продуктов). После приема внутрь макси­мальная концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1 час, около 50% лекарственного вещества связывается с белками плазмы. Пе­риод полувыведения зависит от способа введения метотрексата. При приеме внутрь он составляет 9-10 часов, при внутримышечном введении - 3 часа, при внутривенном - 27 часов. До 80% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, частично экскретируется с желчью, причем этот тип выделения нарастает при возникновении почечной недостаточ­ности.

Метотрексат используется при лечении симпатической офтальмии, болезни Бехчета, периферического увеита, васкулита сетчатки, увеитов при ювенильном ревматоидном артрите, саркоидозных иритах и панувеитах.

Предложено несколько схем лечения увеитов метотрексатом. Препа­рат назначался внутрь или внутримышечно в дозе 7,5-25 мг в день, пока не наступал терапевтический эффект. Положительный результат был по­лучен при лечении симпатической офтальмии, а при глазных проявлениях болезни Бехчета он отсутствовал (V.G. Wong, I969). F.G. Holz et al. (1985) применял метотрексат в течение 4 недель по 40 мг внутривенно один раз в неделю в сочетании с пероральным приемом 15 мг в неделю или только внутрь 15 мг. Из 14 пациентов повышение остроты зрения и уменьшение воспалительных явлений отмечено у 11 больных. А.Н. Weiss et al. (1998)

и К.A. Shetty et al. (1999) назначали внутрь метотрексат в низких дозах (7,25-12,5 мг/м²) при лечении увеитов, связанных с ювенильным ревма­тоидным артритом. У большинства детей был отмечен регресс увеального процесса, что позволило снизить дозу или вообще отказаться от кортикостероидов. К.A. Shetty et al. (1999) и S. Dev et al. (1999) сообщили об аналогичных результатах при лечении саркоидозных иритов и панувеитов. Полагают, что использование низких доз метотрексата (12,5-15 мг назначают один раз в неделю) уменьшает риск развития осложнений. Од­нако S.S. Shah et al. (1992) сообщили, что при назначении 12,5 мг препа­рата в неделю у всех 16 пациентов имелись рецидивы заболевания, кото­рые купировались только при использовании кортикостероидов. Из 3 больных с ретинальным васкулитом у двух пациентов наступило улучше­ние, а у одного - лечение оказалось без эффекта.

J. Rootman et al. (1985) использовал субконьюнктивальные инъекции метотрексата в комплексном лечении лейкозного инфильтрата глаза.

Побочное действие метотрексата может проявляться: фотофобией, ретенционным слезотечением, обусловленным нарушением слезоотведения, блефаритом, конъюнктивитом, катарактой; обратимым бесплодием; алопецией; миелосупрессией; нефротоксичностью; дисфункцией печени, ее фиброзом, циррозом и некрозом; язвенным стоматитом, геморрагическим энтеритом, перфорацией кишечника. Язвенный стоматит и диарея свидетельствуют о токсическом действии лекарства на желудочно-кишечный тракт. В этом случае препарат назначается внутримышечно.

Повышение печеночных ферментов вдвое в сыворотке может служить причиной временного прекращения приема препарата до возвращения ферментов к нормальному физиологическому уровню.