Антибиотики

К этой группе относятся антибактериальные препараты, обладающие выраженными иммуносупрессивными свойствами (циклоспорин, FK 506, рапамицин).

Циклоспорин (сандиммун) - циклический полипептид, выделенный из грибков Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Сначала ис­следовались антибактериальные свойства этого вещества, было показано, что оно обладает качествами антибиотика с очень ограниченным спек­тром. Однако, в дальнейшем, в ходе изучения циклоспорина обнаружи­лось его уникальное иммуномодуляторное действие. Это лекарственное соединение обратимо угнетает функции Т- лимфоцитов, блокирует как синтез, так и действие интерлейкина 2, снижает уровень экспрессии рецептора интерлейкина 2, нарушает образование интерлейкина 1, а также интерлейкинов 3, 4, 6, фактора некроза опухоли, гамма интерферона, по­вышает продукцию Th 3 клетками супрессорного цитокина - трансфор­мирующий ростовой фактор бета (ТРФ-бета), но не оказывает влияния на гемопоэз. Торможение активности В-клеток возможно связано с ингибированием Т-клеточного звена, однако имеются данные, указывающие на непосредственное действие циклоспорина (особенно в больших дозах) на В-клетки, макрофаги, тучные клетки и базофилы. Препарат способен уменьшать экспрессию антигенов гистосовместимости 2-го класса на по­верхности макрофагов. Считается, что циклоспорин имеет меньшее отри­цательное действие на иммунную систему, чем другие иммуносупрессивные средства. Это обусловлено его селективным воздействием, которое проявляется в направленном подавлении дифференцировки Т-клеток и всех клеточно-опосредованных иммунных реакций, включая аутоиммун­ные цитотоксические и пролиферативные.

Циклоспорин А назначается парентерально и внутрь. Для внутривен­ного введения применяется соответствующий раствор этого лекарствен­ного соединения. Перорально используется в виде раствора или капсул. Отметим, что раствор циклоспорина А, предназначенный для паренте­рального введения, не может назначаться внутрь, так как не всасывается из пищеварительного тракта Лекарственная форма, применяемая перо­рально, медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта, в крови активно связывается с белками, особенно с липопротеидами, метаболизи-руется в печени, период полувыведения составляет приблизительно 6 ча­сов, но при патологии печени может увеличиваться и до 20 часов. Обыч­но циклоспорин А назначается 2 раза в день утром и вечером. В послед­ние годы появилась микроэмульсионная форма циклоспорина А, выпус­кается под названием неорал, который применяется внутрь в аналогичных дозах, но всасывается быстрее, обладает большей биодоступностью, к тому же пик его концентрации в крови достигается раньше.

Имеются отдельные попытки интравитреального введения циклоспо­рина. Так, J. Grisolano et al. (1986) в эксперименте кроликам вводил интравитреально сначала 200 мг циклоспорина. В такой дозе у животных при гистологическом исследовании препарат вызывал изменения сетчат­ки, но при введении 100 мг, что в 77 раз превышает минимальную лечеб­ную дозу, морфологических изменений сетчатки и ее функций не было выявлено.

В офтальмологической практике циклоспорин используется около 15 лет, к настоящему времени накопился обширный материал по примене­нию этого лекарственного соединения при лечении воспалительных забо­леваний сосудистого тракта. Теперь циклоспорин, наряду с кортикостероидами, относится к препаратам выбора, используемым в терапии тяже­лых эндогенных неинфекционных увеитов. Хотя ранее он назначался только больным с увеитами резистентными к кортикостероидам, в каче­стве дополнительного средства для уменьшения дозы и побочных эффек­тов стероидов. Так, при применении циклоспорина дозировка стероидов может быть снижена на 50% и более. Такая комбинация дает хорошие результаты при лечении различных форм увеитов (Н.М. Towler et al., 1990; A.G. Secchi, et al., 1991). По мнению R.B. Nussenblatt et al. (1983, 1985) циклоспорин должен назначаться пациентам с активными двусто­ронними тяжелыми неинфекционными увеитами, которые не переносят длительную системную кортикостероидную терапию в умеренных дозах (около 25 преднизона в сутки). Известно применение циклоспорина у больных с задним и периферическим увеитом, с симпатической офталь­мией, с серпигинозным хориоидитом, с синдромом Фогта-Коянаги-Харады (D. Wakefield et al., 1990; A.G. Secchi et al., 1991; A. Leznoff et al., 1992). Этот препарат доказал свою эффективность при глазных проявле­ниях болезни Бехчета (R.B. Nussenblatt et al., 1985; К. Masuda et al.,1989; Y. Sullu et al., 1998). При четко установленном диагнозе болезни Бехчета циклоспорин нередко назначается в виде монотерапии, а кортикостероиды системно уже добавляются в случае частого рецидивирования процес­са.

Имеются различные варианты дозировок циклоспорина, которые использовались в медицине. Так, R.B. Nussenblatt et al. (1983), вначале введения в практику лечения увеитов циклоспорина назначал его в дозе 10 мг/кг в день, полагая, что она является достаточно малой, поскольку в то время такие дозировки применялись при трансплантации органов. Од­нако со временем стало ясно, что появление осложнений со стороны по­чек делают такую дозу неприемлемой при лечении больных с воспали­тельными поражениями сосудистого тракта. Для снижения почечной ток­сичности решено было уменьшить дозу циклоспорина (Р.А. Miescher et al., 1987). К тому же ежедневный двухразовый прием позволяет умень­шить нефротоксичность, так как отсутствуют резкие подъемы концентра­ции циклоспорина в сыворотке. Обычно препарат назначается в началь­ной суточной дозе 5 мг/кг один или два раза в день. Максимальная дози­ровка в 7 мг/кг в день может рассматриваться как оптимальная только у пациентов с низкими уровнями циклоспорина в крови. В течение корот­кого времени циклоспорин можно сочетать с преднизоном или преднизо-лоном (10-20 мг в день, иногда выше). М. Diaz-Llopis с коллегами (1990) при лечении болезни Бехчета применяли циклоспорин в начальной дозе 5 мг/кг в день и поддерживающей - 2 мг/кг в день, положительный резуль­тат был достигнут у 86%, а у 43% прекратились обострения заболевания.

H.M. Towler et al. (1990) сообщил о лечении 13 пациентов с хроническим интраокулярным воспалительным процессом средними дозами (4,1мг/кг в день) циклоспорина, который, при необходимости, сочетался с преднизо-ном 15 мг и меньше в день. Авторы отметили, что у 10 пациентов име­лось повышение остроты зрения, у 3 она осталась стабильной. L. Pascalis et al. (1993) использовали циклоспорин (начальная доза 5 мг/кг в день) в комбинации с флюокортолоном и низкими дозами метотрексата у 32 па­циентов с некупирующимся неинфекционным увеитом. У 20 пациентов имелось восстановление остроты зрения и купирование воспаления. A.G. Secchi et al. (1991) в проведенном исследовании показал, что использова­ние циклоспорина приводит к купированию заднего и периферического увеита, повышению остроты зрения, снижению количества и выраженно­сти обострений. A. Leznoff с коллегами (1992) сообщил о положительных результатах при лечении циклоспорином симпатической офтальмии и при пересадке роговицы.

В настоящее время согласно рекомендациям D. BenEzra, R.B. Nussen-blatt и P. Timonen (1988) применяются следующие схемы лечения цик­лоспорином тяжелых эндогенных неинфекционных увеитов.

A. В виде монотерапии циклоспорин назначается перорально в дозе 5 мг/кг в день в течение 2 недель, если терапия оказывает положительный эффект (повышение остроты зрения, уменьшение клеточной реакции в стекловидном теле, резорбция макулярного отека), лечение продолжается еще 6 недель, затем начинается постепенное снижение дозировки до под­держивающей. Терапия поддерживающими дозами проводится в течение 3 месяцев и более.

Если лечение циклоспорином в дозе 5 мг/кг в день оказалось неэффек­тивным в течение 2 недель, то: необходимо использовать такие схемы:

Б. 1) доза циклоспорина увеличивается до 7 мг/кг в день, при дости­жении положительных результатов начинается уменьшение дозы препа­рата; 2) к начальной дозе циклоспорина (5 мг/кг в день) добавляют пред-низон или его аналоги (0,2-0,4 мг/кг в день). Длительность лечения со­ставляет 4 недели с последующим снижением дозировок.

B. 1) к пероральной дозе циклоспорина в 7 мг/кг добавляется 0,2-0,4 мг/кг в день преднизона; 2) циклоспорин 5 мг/кг в день назначают в ком­бинации с 0,6 мг/кг в день преднизона, но доза последнего не должна превышать 50 мг в сутки. Курс лечения не более 3 недель.

Г. Прием циклоспорина 7 мг/кг в день сочетается с преднизоном 0,6 мг/кг в день (но не более 50 мг в сутки). Длительность лечения также не должна превышать 3 недели.

Отметим, что дозы циклоспорина и стероидов снижаются постепенно. Так, при начальной дозе циклоспорина в 7 мг/кг в день, она снижается на.

1 мг/кг каждые 2 недели до 5 мг/кг в день, затем на 0,5 мг/кг каждые 4-6 недель до поддерживающей дозы в 2,0 мг/кг в день. Сопутствующая доза преднизона (преднизолона) уменьшается на 5 мг каждые две недели, до 10 мг в сутки. Затем в течение 4 недель кортикостероид принимают по 10 мг через день в сочетании с ежедневным приемом 2,0 мг/кг циклоспори­на. Наконец доза преднизона снижается до 5 мг и назначается также через день в течение 2 месяцев, а потом полностью отменяется.

Имеются сообщения (А.Т. Vitale et al., 1996) о применении низких доз (2,5-5,0 мг/кг) циклоспорина в комбинации с преднизоном и/или азати-опрном (1,5-2,0 мг/кг) при лечении пациентов с хроническими эндоген­ными неинфекционными увеитами.

R.B. Nussenblatt et al. (1993) при сравнении результатов лечения циклоспорином G и циклоспорином А неинфекционных увеитов пришли к заключению, что первый препарат в низких дозах способен более эф­фективно уменьшать кистевидный отек, т.е. низкая доза циклоспорина G может быть столь же действенна, как более высокая доза циклоспорина А.

Терапевтическое действие циклоспорина наступает в течение не­скольких недель, а иногда и месяцев, поэтому необходимо длительное назначение препарата, о чем в начале лечения должен быть информиро­ван пациент. При отсутствии эффекта от применения циклоспорина в те­чение 3 месяцев врач решает вопрос о целесообразности его дальнейшего использования.

При длительном назначении циклоспорина концентрация креатинина в сыворотке крови не должна повышаться более чем на 30%—50% от ис­ходного уровня. Так, при повышении концентрации креатинина в сыво­ротке крови на 50% от исходного, дозу лекарственного вещества следует уменьшить на 50%, даже у тех больных, у которых концентрация креати­нина находится все еще в пределах нормы.

Терапия циклоспорином не сочетается с приемом таких препаратов как хлорамбуцил, циклофосфамид. Между назначением циклоспорина и алкилирующих соединений перерыв должен составлять не менее одного месяца.

Усиливают действие циклоспорина преднизолон, эритромицин, док-сициклин, верапамил, а ослабляют - барбитураты, карбамазепин, рифампицин.

При одновременном назначении циклоспорина и калийсберегающих диуретиков возможно развитие гиперкалиемии, а при сочетании циклос­порина с аминогликозидами, амфотерицином В, ципрофлоксацином, кол­хицином и нестероидными противовоспалительными средствами возрас­тает нефротоксичность.

Циклоспорин является относительно безопасным лекарственным со­единением. По мнению R.R. Tamesis et al. (1996) несмотря на то, что при использовании циклоспорина описано значительное количество осложнений, при длительном назначении препарата их меньше, чем при продол­жительной кортикостероидной терапии.

Большинство побочных эффектов наблюдалось, когда циклоспорин применялся в дозе 10 мг/кг в день. При более низких дозировках количе­ство и выраженность осложнений значительно снижалось. Развитие арте­риальной гипертензии и нефротоксичности ограничивают применение циклоспорина. Так, токсическое поражение почек различной степени вы­раженности развивается у 75%-100% больных, применяющих этот пре­парат. При использовании относительно высоких доз (10 мг/кг/день) в течение 2 лет, при биопсии почек отмечена тубулярная атрофия, интер-стициальный фиброз без вовлечения в процесс гломерул, повреждение сосудов почек (A.G. Palestine et al., 1986). Причем эти изменения были отмечены при гистологическом исследовании у пациентов с уровнем креатинина, находящемся в пределах верхней границы нормы. По данным G. Deray и коллег (1992) циклоспорин также и в более низких начальных дозах (меньше 10 мг/кг в день) приводит к изменениям функции почек. Однако другие исследователи, например, P.A. Miescher et al. (1987) не обнаружили никаких изменений со стороны почек при лечении пациентов низкими дозами циклоспорина. G. Feutren et al. (1992) считает, что для уменьшения вероятности развития нефропатии целесообразно использо­вать дозу в 5 мг/кг в день, причем уровень креатинина не должен повы­шаться более чем на 30% от исходного. Токсическое поражение почек также уменьшалось у больных, использовавших циклоспорин в комбина­ции со стероидами, по сравнению с лицами, у которых препарат назна­чался изолированно, в виде монотерапии (S.M. Whitcup et al., 1994).

Из других осложнений при лечении циклоспорином следует назвать: головную боль, парестезии конечностей, судороги, снижение либидо, миопатию, потерю аппетита, тошноту, рвоту, обратимые нарушения функции печени, дисменорею и аменорею, гирсутизм, гипертрофию де­сен и гингивит, отеки, анемию, редко - тромбоцитопению. Потенциаль­ным осложнением можно считать и лимфому, хотя по данным R.B. Nus-senblatt et al. (1996), ни лимфома, ни другие циклоспорин-индуцированные опухоли не были обнаружены у пациентов, длительно применявших циклоспорин. А. Однако М. Ramchandani et al. (2000) со­общили о случае развития лабиальной аденокарциномы у больной с па-нувеитом и ретинальным васкулитом получавшей в течение 52 мес. цик­лоспорин. Pillunat et al. (1987) обнаружили токсическую ретинопатию у пациента, также длительно получавшего этот препарат в дозе 5 мг/кг в

связи с признаками болезни «трансплантат против хозяина». Поражение сетчатки проявилось множественными ватообразными очагами, интра- и преретинальными геморрагиями, макулярным отеком. В поле зрения оп­ределялись относительные парацентральные скотомы и скотомы в верх­нем отделе. Через 1 неделю после отмены циклоспорина было отмечено повышение остроты зрения и регрессирование изменений на глазном дне.

Заметим, что больные, получающие циклоспорин, сохраняют иммун­ный ответ на новые и старые антигены, поэтому вторичные инфекции не являются основной проблемой, если этот препарат не сочетается с кортикостероидами и другими цитостатическими средствами.

Противопоказаниями для лечения циклоспорином служат: поражение почек, сопровождающееся повышением уровня креатинина в сыворотке крови, артериальная гипертония, плохо поддающаяся гипотензивной те­рапии.

FK 506 (tacrolimus) относится к макролидам, обладает иммуносупрессивными свойствами, выделено из субстрата Streptomyces tsukubaensis, имеет молекулярный вес 822 ед. Подавляет образование матричной РНК для интерлейкина 2. По существу обладает тем же механизмом действия что и циклоспорин. In vitro эффективен в концентрации приблизительно в 100 раз меньшей, чем циклоспорин (M.J. Tocci et al., 1989). Для предот­вращения экспериментального аутоиммунного увеита у крыс и обезьян требуется доза FK 506 в 10-30 раз меньшая, чем циклоспорина. Н. Kawashima et al. (1990) в эксперименте показал, что FK 506 подавляет образование антител к S-антигену, а также пролиферативные реакции лимфоцитов.

FK 506 показал свою эффективность при лечении больных с увеитами, особенно при воспалениях сосудистого тракта, устойчивых к циклоспо-риновой терапии (Т. Sakane et al., 1995). Значительный опыт по примене­нию FK 506 накоплен в Японии, где этот препарат, в основном, использу­ется в терапии болезни Бехчета, синдрома Фогта-Коянаги-Харады и идиопатического васкулита сетчатки. Так, при лечении FK 506 53 паци­ентов, среди которых преобладали лица с болезнью Бехчета, приблизи­тельно у 3/4 был отмечен положительный эффект, подтвержденный дальнейшими длительными наблюдениями за лицами с болезнью Бехчета (М. Mochizuki et al., 1993). СМ. Sloper с коллегами (1999) использовал FK. 506 у пациентов с увеитами как при болезни Бехчета, так и при периферическом увейте, ретинальном васкулите, резистентных к циклоспорину.

Таким образом, показанием для назначения FK 506 может служить болезнь Бехчета и неинфекционные эндогенные увеиты, устойчивые к циклоспориновой терапии.

FK 506 (tacrolimus) обычно назначается ежедневно внутрь по 0,1-0,15 мг/кг в день. При использовании дозировки 0,05 мг/кг в день улучшение выявлено у 40% больных, а при 0,15 мг/кг в день - уже у 83%. Эффектив­ность и побочное действие препарата зависит от дозы (М Mochizuki et al, 1993) Однако токсическое воздействие на организм обнаруживалось так­же при применении терапевтических дозировок.

FK 506, по существу, действует так же как и у циклоспорин, поэтому побочные эффекты будут аналогичными Но при сравнении действия FK506 и циклоспорина на почки у лиц с пересадкой печени, было выяв­лено более раннее развитие серьезных нефротоксических изменений у пациентов, получающих FK506. М. Mochizuki с соавт. (1993) сообщил, что у 28% больных, проходивших лечение FK506, было отмечено нару­шение функции почек, у 13%- гипергликемия, кроме этого встречались неврологические изменения (головная боль, офтальмоплегия, менингито-подобные симптомы) и признаки поражения желудочно-кишечного трак­та (тошнота, потеря аппетита, боли в животе).

Рапамицин - макролид, как и циклоспорин и FK 506, первоначально изучался как препарат, обладающий антимикробным действием. Имеет выраженные иммуносупрессивные свойства, выделен из субстрата Streptomyces hygroscopic, блокирует синтез некоторых белков в Т- клет­ках, предотвращает выделение интерлейкинов 2, 4, 6 и нарушает ответ иммунокомпетентных клеток на их воздействие (Е.В. Bierer et al., 1990; F.J. Dumont et al.,1990).

Рапамицин еще не использовался для лечения пациентов с увеитами. Но по данным F.G Roberge et al (1993) рапамицин очень эффективно ингибировал развитие экспериментального аутоиммунного увеита у крыс. Лекарственное вещество вводилось непрерывно внутривенно в дозе 0,1 мг/кг в день. Исследования показали (B.D. Kahan et al., 1991), что рапамицин и циклоспорин in vitro действуют на Т-лимфоциты как синер-гисты. Комбинация циклоспорина в дозе 2 мг/кг в день (1/5 обычной) с внутривенным введением рапамицина в дозировке 0,01 мг/кг в день (1/10 терапевтической) действовали синергитически при предотвращении раз­вития экспериментального аутоиммунного увеита (D.F. Martin et al., 1995).

Побочное действие. У животных лекарственное соединение в дозе 0,1 мг/кг в день вызывает похудание, токсическое поражение миокарда, так­же был отмечен васкулит сосудов желудочно-кишечного тракта у собак.