3.3. Цитостатическая терапия

При воспалении в глазу развиваются аутоиммунные реакции, вследст­вие высвобождения специфических антигенов, содержащихся в сосуди­стой оболочке и сетчатке, особенно при хронических часто рецидиви­рующих увеитах С учетом этого, офтальмологами проводились исследо­вания по изысканию препаратов, подавляющих не только иммуногенез, но и, которые можно использовать для лечения увеитов. Так, кроме глю-кокортикостероидов еще большей иммунодепрессивной активностью обладают цитостатические препараты. Эти лекарственные вещества можно разделить на: 1) алкилирующие соединения (циклофосфамид, хло-рамбуцил); 2) антиметаболиты (азатиоприн), включая антифолиевые (ме-тотрексат); 3) антибиотики (циклоспорин, FK 506, рапамицин); 4) препа­раты растительного происхождения, обладающие антимитотическим дей­ствием (колхицин); 5) другие соединения.

Наиболее часто цитостатические средства используются в лечении эн­догенных неинфекционных увеитов, когда обычная терапия не перено­сится больным, не дает эффекта или приводит к тяжелым осложнениям.

Противопоказаниями к проведению цитостатической терапии служат: 1) иммунологическая недостаточность; 2) наличие инфекционного очага в организме; 3) непереносимость лекарственного вещества.

Токсическое побочное действие цитостатиков в первую очередь про­является признаками депрессии костного мозга. Во время лечения этими средствами необходимо еженедельно проводить контроль за картиной периферической крови. При снижении количества лейкоцитов менее 4 х 10⁹/л (4000 в 1 мкл) или тромбоцитов до 100000 в мкл лечение следует прекратить до тех пор, пока функции костного мозга не восстановятся.

Алкилирующие соединения

Алкилирующие средства угнетают клеточный и гуморальный имму­нитет. Полагают, что высокие дозы этих препаратов в большей степени влияют на функции В-клеток, чем Т -клеток, но низкие - оказывают оди­наковое влияние на Т- и В-систему или даже, преимущественно, подав­ляют активность Т-клеток. Угнетение иммунокомпетентных клеток ведет к снижению воспаления в глазу. Эти препараты показаны при тяжелом двустороннем неинфекционном эндогенном увейте, если имеется воз­можность спасения структур глаза с сохранением или повышением ост­роты зрения, но не в терминальной стадии заболевания, чтобы убедиться, что все средства лечения испытаны. Абсолютным показанием для ис­пользования этих соединений служит увеит при болезни Бехчета, рези­стентный к кортикостероидной терапии (J.G. Mamo et al., 1970; R.B. Nus-senblatt et al., 1996).

Алкилирующие лекарственные вещества являются более мощными иммуносупрессантами, чем антиметаболиты, но количество побочных эффектов у этих препаратов также больше. Пациенты должны быть ин­формированы о возможных осложнениях, включая азооспермию. Кроме того, врачу-терапевту необходимо всесторонне обследовать больного, для исключения общих противопоказаний.

Сочетанное назначение алкилирующих соединений и кортикостероидов ведет к уменьшению необходимых для лечения доз обоих препаратов и побочных эффектов.

Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан) по механизму действия типичный представитель алкилирующих лекарственных соединений, ко­торые нарушают функции нуклеиновых кислот и клеточных белков в результате введения в их молекулы нестойких алкильных радикалов, что в конечном итоге и приводит к гибели клетки. Препарат действует как на пролиферирующие клетки, так и на клетки, находящиеся в покое. Но в первом случае тормозящее влияние более выражено, этим и определяется иммуносупрессивный эффект. Циклофосфамид приводит к уменьшению общей массы лимфоидной ткани в организме, подавляет гуморальный и клеточный иммунный ответ, причем В-клетки более чувствительны к лекарственному веществу. Имеются данные, что препарат также обладает и небольшим противовоспалительным действием.

Циклофосфамид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется преимущественно в печени. В неизмененном виде с мочой выводится приблизительно 20%. Период полувыведения препарата составляет от 2 до 10 часов. Следует отметить, что циклофосфамид не обладает биологической активностью, а лечебный и иммуносупрессивный эффект связан с образованием в печени, под действием ферментов, двух его метаболитов фосфорамида и акролеина. Действие препарата ос­лабляется имеющимися в клетках тиоловыми группами и активными окислительными ферментами.

СЕ. Buckley, J.P. Gills (1969) впервые сообщили об эффективности циклофосфамида при лечении периферического увеита.

При лечении увеитов R.B. Nussenblatt et al. (1996) и N.P. Jones (1998) назначали циклофосфамид из расчета 1-2 мг/кг в день, но для быстрого наступления клинического эффекта начальная доза может быть увеличена до 150-200 мг в день. Если препарат принимают внутрь, то обязательно перед едой. При снижении уровня лейкоцитов дозировка снижается до 25-50 мг. Причем концентрация в крови белых клеток не должна быть ниже 3000/мм³.

У больных с тяжелыми неинфекционными увеитами нами циклофос-фан назначался внутрь по 50 мг 2 раза в сутки в течение 2-6 месяцев или внутримышечно: 100 мг ежедневно или 200 мг через день, при курсовой дозе 2000 мг, с последующим переходом на поддерживающие дозы 100— 200 мг 2 раза в неделю до 3-6 месяцев.

Циклофосфамид редко используется более одного года главным обра­зом из-за возможного риска развития злокачественных новообразований.

Пульс-терапия циклофосфамидом широко применяется в лечении сис­темных васкулитов и системной красной волчанки. Считают, что такой метод лечения уменьшает развитие побочных эффектов. Ряд авторов (L.T. Du et al., 1990; Н. Kazokoglu et al., 1991; Y. Ozyazgan et al., 1992) сообщи­ли об использовании циклофосфомида в комплексной терапии болезни Бехчета и ее глазных проявлений. Так, Y. Ozyazgan et al. (1992) применя­ли пульс-терапию циклофосфамидом, который вводился внутривенно ежемесячно в дозе 1 г в течение 3 месяцев. L.T. Du et al. (1990) назначал в течение 4 недель прерывистые внутривенные курсы циклофосфомида (до 1000 мг). Каждый пациент получил в среднем 10+5 инъекций. По данным L.T. Du (1990) острота зрения повысилась в 12 из 22 глаз, а воспаление было купировано у всех больных, причем у 16 пациентов, получавших кортикостероиды, была снижена их доза. G.S. Hoffman et al. (1990) при лечении пациентов с гранулематозом Вегенера использовали прерывистую терапию циклофосфамидом в сочетании со стероидами и отметили, что у 79% больных такая схема оказалась недостаточно эффективной. J.T. Rosenbaum (1994) сообщил, что из 11 пациентов с увеитами, лечившихся пульс-терапией циклофосфамидом, у 5 было улучшение, но только 2 па­циента имели длительную ремиссию без использования дополнительной иммуносупрессивной терапии. Y. Ozyazgan et al. (1992) отметили, что пульс-терапия циклофосфомидом была менее эффективной в первые 6 мес. наблюдения, чем лечение циклоспорином в дозе 5 мг/кг в день. Тем не менее, при угрожающем жизни системном васкулите или при некото­рых тяжелых воспалениях сосудов сетчатки показано назначение циклофосфамида. R.B. Nussenblatt et al. (1996) считают, что применение алкилирующих соединений особенно целесообразно в слабо развитых странах из-за относительной дешевизны и доступности препаратов. Но при лечении тяжелых неинфекционных увеитов циклофосфамид можно отнести к лекарственным средствам третьего ряда, после кортикостероидов и циклоспорина.

Побочное действие циклофосфамида проявляется: тошнотой, рвотой, головной болью, болями в мышцах и костях, алопецией, тестикулярной атрофией, нарушением менструального цикла (вплоть до аменореи) ток­сическим поражением почек, гепатитом, интерстициальным фиброзом легких, лейко- и тромбоцитопенией, анемией, развитием или активацией инфекции (прежде всего вирусной), геморрагическим циститом. Развитие последнего является основанием для прекращения лечения. Почечную токсичность алкилирующих средств обычно связывают с появлением их метаболитов в организме, особенно при использовании высоких доз цик­лофосфамида. Возможны побочные эффекты и в отдаленный период по­сле применения этого препарата: повреждение хромосомного аппарата клеток; развитие злокачественных образований (рак мочевого пузыря, у пациентов, перенесших геморрагический цистит; миело - и лимфопролиферативные опухоли). Осложнения в виде злокачественных новообразо­ваний могут обнаруживаться в течение 7 месяцев - 10 лет после прекра­щения медикаментозной терапии алкилирующими препаратами.

При применении высоких доз препарата F.T. Fraunfelder et al. (1983) обнаружили глазные осложнения: снижение зрения, кератоконъюнктивит.

Назначение циклофосфамида, как и других алкилирующих соедине­ний, короткими курсами и в малых дозах уменьшает вероятность разви­тия осложнений.

Циклофосфамид противопоказан при тромбоцито- и лейкопении, ане­мии, сердечной недостаточности, тяжелом заболевании печени и почек.

Хлорамбуцил (хлорбутин. лейкеран) - обладает цитотоксическим ал-килирующим действием подобным циклофосфамиду, но выраженным в

большей степени. Угнетает Т-клеточный иммунитет, преимущественно воздействуя на Т-хелперы. Влияет непосредственно на ДНК в синтетиче­ской и постмитотической фазе, приводя к гибели клеток. В эксперимен­тах на животных показано, что этот препарат кроме иммунодепрессивного эффекта имеет противовоспалительный.

Многие офтальмологи (W.A. Godfrey et al., 1974; J.J. Kanski, 1977; H.H. Tessler et al., 1990; C.S. Yang et al., 1995 и др.), используют хлорам-буцил для лечения симпатической офтальмии, болезни Бехчета и других увеитов, трудно поддающихся терапии, включая передние увеиты при ювенильном ревматоидном артрите.

Нами рекомендуется применять хлорамбуцил по 2-10 мг в сутки внутрь, в течение 4-8 недель, и при необходимости, проводить курсовое поддерживающее лечение в течение 2 лет. W.A Godfrey et al. (1974) на­значал препарат в дозе 6-12 мг в день. R.B. Nussenblatt (1996) и N. Р. Jones (1998) предлагают более низкую начальную дозу (2 мг), чтобы убе­диться в отсутствии побочных реакций, затем она постепенно увеличива­ется. N.P. Jones (1998) считает максимальной суточной дозой 10 мг. C.S. Yang (1995) при лечении симпатической офтальмии использовал сле­дующую схему: хлорамбуцил назначался в начальной дозе 2 мг в сутки, затем она увеличивалась на 2 мг каждую неделю до 8-12 мг в сутки (об­щая курсовая доза около 800 мг, при продолжительности терапии 23 не­дели). H.H. Tessler et al. (1990) полагают, что общая терапевтическая доза хлорамбуцила при лечении симпатической офтальмии должна быть не менее 0,9 г в течение 11 недель, а у пациентов с болезнью Бехчета - 2,2 г в течение 23 недель. Следует отметить, что эффект от приема препарата наступает не ранее 4 недель с начала лечения. При использовании хлорамбуцила, как и других алкилирующих соединений необходимо контро­лировать уровень клеток белой крови.

Побочное действие у хлорамбуцила такое же, как и у циклофосфами-да. Дополнительно можно выделить: необратимую миелосупрессию, яз­венный стоматит, нарушение мозгового кровообращения, аспермию, ред­ко - острый лейкоз.

Хлорамбуцил противопоказан при: тяжелых поражениях печени, по­чек, острых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, предшествую­щей цитостатической терапии другими препаратами.

Если лечение хлорамбуцилом или циклофосфамидом комбинируется с системным введением кортикостероидов, то при отмене цитотоксических препаратов доза стероидов увеличивается на 10-20 мг в день.