Системная кортикостероидная терапия

Для системной терапии предпочтительнее использовать препараты с низкой минералкортикоидной активностью. Таким стандартным препара­том служит преднизолон, но в практической деятельности применяют разные кортикостероидные средства.

Различия в активности препаратов обычно связаны с периодом полу­распада и продолжительностью биологического действия. Инактивация синтетических кортикоидов в печени происходит медленнее по сравне­нию с кортизолом, поэтому увеличивается период их биологического действия. Имеется три группы препаратов: с коротким, средним и дли­тельным периодом полураспада (таблица 3-2). Отметим, что для циркадной терапии препараты с длительным периодом полураспада не приме­няются.

Для биологической активности большое значение имеет связывание гормона с транспортными белками. Синтетические кортикостероиды (КС), за исключением преднизолона, связываются преимущественно с альбумином (около 60%), а около 40% циркулируют в свободном виде. Некоторые лекарственные средства, например индометацин, способны вытеснять из белков связанные кортикостероиды, чем усиливают их дей­ствие. При дефиците альбумина и лечении высокими дозами КС может повышаться свободная, биологически активная часть КС, что способству­ет развитию побочных эффектов. Фармакодинамическая терапия часто проводится дозами стероидов, намного превосходящими обычную по­требность организма в гормонах, поэтому их действие значительно отли­чается от физиологического.

Следует помнить, что лечение кортикостероидами всегда неспеци­фично, никогда не бывает этиологическим и не излечивает заболевания.

Назначая кортикостероидную терапию, необходимо обязательно со­поставлять лечебное и возможное побочное действие препарата.

Глюкокортикоиды ослабляют действие антидиабетических и противогипертонических препаратов, антикоагулянтов, наркотиков, алкоголя, прививок, туберкулиновой пробы

Глюкокортикоиды усиливают действие бронхолитиков, различных цитостатиков и иммуносупрессоров, индометацина, противогипотониче-ских средств, а также - токсические эффекты сердечных гликозидов (из-за гипокалиемии).

Действие глюкокортикоидов ослабляют барбитураты, хлоралгидрат, ри-фампицин, витамин А, антигистаминные препараты, а усиливают- эстро­гены, индометацин.

Наиболее распространенный способ введения глюкокортикоидов -пероральный. Специальные, водорастворимые препараты можно вводить внутривенно, а депо-препараты - внутримышечно.

Можно выделить три вида глюкокортикоидной терапии: интенсивную (однократно или в течение нескольких дней вводят обычно очень высокие дозы), лимитированную (в течение нескольких недель или месяцев ис­пользуют средние дозы), длительную (применение низких доз в течение месяцев, лет или пожизненно) (таблица 3-3).

Начиная лечение кортикостероидными препаратами, необходимо помнить основной принцип кортикостероидной терапии, который заклю­чается в достижении максимального эффекта при минимальных дозах Тем не менее, следует учитывать, что лечение необоснованно низкими дозами увеличивает его сроки и вероятность побочных эффектов.

Критериями для установления доз и длительности применения сте­роидов являются характер, выраженность и динамика патологического процесса.

Системное лечение кортикостероидами может быть разделено на не­прерывное и прерывистое, а также на пероральное и парентеральное.

До недавнего времени непрерывная пероральная терапия была основ­ной. Внутримышечное назначение пролонгированных стероидов также можно отнести к разновидности непрерывной терапии, так как в обоих случаях при лечении в крови постоянно поддерживается терапевтический уровень лекарственного вещества. Такая тактика лечения дает наиболь­шее количество осложнений. Рекомендуя пациентам длительную непре­рывную кортикостероидную терапию, надо быть полностью уверенным, что только она даст желаемые клинические результаты.

Прерывистое введение стероидов имеет два варианта: 1) альтерни­рующая терапия (48-часовую дозу назначают одномоментно, утром, че­рез день); 2) интермиттирующая терапия (препарат применяется 3—4 дня, затем перерыв 3-4 дня). Наименее выражены побочные эффекты при аль­тернирующей терапии.

Пероральная кортикостероидная терапия. R.B. Nussenblatt et al. (1996) рекомендует начинать системную кортикостероидную терапию преднизоном с дозы 1-1,5 мг/кг в день. Jones N. Р (1998) назначает пред-низолон внутрь с 40-80 мг/ в день, но не менее 1 мг/кг в день. Y Sasamoto et al. (1990) при лечении больных с синдромом Фогта-Коянаги-Харады использовал начальную пероральную дозу преднизолона в 200 мг в день. Обычно начальная доза лекарственного вещества сохраняется до улучшения состояния. Затем она может снижаться довольно быстро по 10 мг в день в течение 1-2 недель или постепенно по 5 мг каждые 5-7 дней. При достижении дозы 20-25 мг в день, начинается ее еще более медленное снижение по 5 мг каждые один - два месяца. При 15 мг в день доза преднизолона уменьшается на 2,5 мг каждый месяц или два до 5 мг.

На любой стадии снижения дозы преднизолона (преднизона) может отмечаться обострение увеального воспалительного процесса, что немед­ленно требует его повышения (обычно на 50%-100%). По мнению A.S. Fauci (1978), доза преднизона должна соответствовать двойной суточной, например, если больной получал 20 мг в день, то его доза увеличивается до 40 мг, а затем медленно снижается по 5 мг до поддерживающей или полной отмены. Обычно поддерживающие дозы преднизолона (предни­зона) составляют 15-20 мг в день, иногда меньше. При симпатической офтальмии поддерживающая доза стероидов может составлять 50 мг в день (N.P. Jones, 1998). При непрерывной пероральной стероидной тера­пии суточная доза медикамента назначается утром или делится на не­сколько приемов. Относительно высокие дозы и ежедневное применение препарата увеличивает эффективность пероральной системной кортикостероидной терапии, но вместе с тем возрастает вероятность развития побочного действия стероидов. Поэтому только врач решает в течение какого срока этот метод лечения следует использовать.

Парентеральная кортикостероидная терапия. Она делится на: внутримышечную и внутривенную.

При первом пути введения нами использовались пролонгированные кортикостероиды. Так, кеналог вводился внутримышечно по следующей схеме- 80 мг 1раз в 5-10 дней № 2, затем доза уменьшалась до 40 мг и вводилась также 1 раз в 5-10 дней № 2. При купировании процесса, пере­ходили на поддерживающие дозы 40 мг, которые обычно назначались 1 раз в 12-14 дней в течение 2 месяцев. При необходимости начальная доза препарата может быть увеличена до 100-120 мг. Эта схема лечения обыч­но используется у больных с тяжелыми рецидивирующими увеитами.

Внутривенная кортикостероидная терапия. При этом виде лечения ис­пользуются как малые (4-8 мг дексаметазона), так и высокие (250-1000 мг метилпреднизолона) дозы кортикостероидов (пульс-терапия).

Пульс-терапию (ПТ) следует отнести к разновидности прерывистой терапии стероидами. Ее сущность заключается во внутривенном введе­нии высоких и сверхвысоких доз метилпреднизолона или его аналогов.

Впервые пульс-терапия была применена J.E. Woods et al. (1973) для предотвращения синдрома отторжения трансплантата при пересадке по­чек.

В офтальмологии ПТ кортикостероидами впервые использовал D. Wakefield (1985) для лечения больных с тяжелыми рецидивирующими передними увеитами Л.А. Кацнельсон, Н.А. Ермакова (1989) назначали пульс-терапию больным с периферическими увеитами, а В.Э. Танковский (1991) - больным с рецидивирующими генерализованными увеитами. Т.С. Spoor et al. (1988) сообщили об эффективности лечения нейропатии зрительного нерва неизвестной этиологии внутривенным введением ме­тилпреднизолона в мегадозах S. Fagien et al. (1989) включали ПТ в ком­плексное лечение пациентов с выраженной дистиреоидной оптической нейропатией.

В настоящее время ПТ применяется при лечении болезни Бехчета, синдрома Фогта-Коянаги-Харады, периферического увеита, а также увеита, связанного с рассеянным склерозом.

По D. Wakefield (1985) схема пульс-терапии предполагает введение 1000 мг метилпреднизолона внутривенно 3 раза, в течение первых 7 дней. Затем препарат вводили ежедневно: в течение первых 3 недель в дозе 500 мг, а на протяжении последующих 2 недель - в дозе 250 мг, а затем в поддерживающей дозе 125 мг. Лечение продолжалось от 4 недель до 38 мес. Побочных эффектов отмечено не было. Т. С. Spoor et al. (1988) вво­дили метилпреднизолон в дозе 250-500 мг каждые 6 часов в течение 5

дней, a S. Fagien et al. (1989) - 1 г/день в течение 3 последовательных дней. Некоторые авторы ограничиваются внутривенным введением 1000 мг метилпреднизолона 1 раз в месяц в течение шести месяцев, но чаще назначают по 1 инъекции в день в течение 5-7 дней. В настоящее время большинство офтальмологов применяют метилпреднизолон в дозе 500-1000 мг в день в течение 3 дней. В настоящее время мы, для лечения боль­ных с тяжелыми рецидивирующими увеитами, используем следующую схему, метилпреднизолон в дозе 250-500 мг вводится внутривенно ка-пельно 3 раза в неделю через день, затем доза снижается до 125-250 мг и вводится также 3 раза в неделю, потом - 2 раза в неделю.

Для проведения прерывистой внутривенной терапии нами также ис­пользовался дексаметазон, который назначался по 32—40 мг в день внут­ривенно капельно либо через день, либо - через 2 дня на 3-й. Обычно препарат вводился 3 раза, затем его доза уменьшалась до 16-20 мг, и ле­чение продолжалось по той же схеме.

В качестве растворителя метилпреднизолона и дексаметазона ис­пользовался изотонический раствор хлорида натрия в объеме 100-500 мл, реополиглюкин или гемодез в объеме 200 мл. Необходимо учитывать, что такие препараты как реополиглюкин, способны повышать артериаль­ное давление, особенно у лиц, склонных к гипертензии. Чтобы избежать этого осложнения, мы во время процедуры пациентам вводили внутри­венно лазикс.

После купирования воспалительного процесса мы переходили на ле­чение поддерживающими дозами кортикостероидов, которые назнача­лись внутрь или внутримышечно.

Следует отметить хорошую переносимость пульс-терапии, простоту ее выполнения и относительную безопасность. Достоинством ПТ являет­ся возможность ее прекращения сразу после купирования увеита, при этом, как правило, не возникает синдрома отмены.

После применения высоких доз метилпреднизолона выявляется зна­чительная периферическая лимфоцитопения, подавление бласттрансформации лимфоцитов и угнетение их активности, максимально выраженные через 4 часа после введения лекарства, с сохранением супрессии лим­фоцитов в течение последующих 24 часов. Эффект при использовании различных доз (500-1000 мг) метилпреднизолона в ПТ существенно не отличался, хотя при назначении 1000 мг был более продолжительным.

При прерывистом введении стероидов меньше тормозится эндогенная продукция АКТГ и значительно снижается угроза атрофии коры надпо­чечников, а также слабее выражены и другие побочные эффекты, напри­мер, синдром Кушинга или задержка роста у детей, по сравнению с не­прерывной кортикостероидной терапией.

Несмотря на то, что при ПТ побочные реакции наблюдаются редко, но могут быть очень серьезными, анафилаксия, сердечно-сосудистая недос­таточность и смерть.

Для уменьшения возможных осложнений, перед началом терапии вы­сокими дозами кортикостероидов, пациента необходимо обследовать для исключения синуситов, новообразований, неврологических поражений, дисбаланса электролитов, дисфункции почек или диабета. При вовлече­нии в процесс зрительного нерва показано исследование цереброспи­нальной жидкости (для исключения субклинической нейроинфекции).

Таким образом, если позволяет клиническое состояние больного, сле­дует предпочесть прерывистое введение глюкокортикоидов как более безопасное, но его нельзя использовать в том случае, когда в «бесстеро­идные интервалы» обостряется патологический процесс.

Назначая кортикостероиды, нельзя не учитывать физиологический су­точный ритм секреции гормонов. Введение глюкокортикоидов утром, во время максимальной секреции эндогенных стероидов, оказывает мень­ший тормозящий эффект на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Поэтому будет оптимальным, если суточную дозу препарата больной получит между 6 и 8 ч с первым завтраком. Но кортикостерои­ды, обладающие пролонгированным действием (дексаметазон, бетамета-зон), для циркадной терапии непригодны!

Абсолютных противопоказаний к терапии стероидами нет, если ожи­даемая польза от лечения превосходит повышенный риск осложнений.

Относительными противопоказаниями служат состояния, которые мо­гут усугубиться при проявлении побочных эффектов кортикостероидной терапии.

При определении показаний следует учитывать анамнез, включая све­дения о: туберкулезе, пиелонефрите, сахарном диабете, артериальной гипертонии, склонности к тромбозам, остеопорозе, пептической язве, психических заболеваниях, глаукоме, беременности. Если выявляется что-либо из перечисленного, то, по возможности, желательно воздер­жаться от проведения системного лечения кортикостероидами.

Перед назначением кортикостероидной терапии, как правило, выяв­ляют и исключают очаги хронической инфекции, определяют уровень сахара в крови, проводят рентгенографию грудной клетки, электрокар­диографию, общий анализ мочи. При необходимости обследование до­полняется определением толерантности к глюкозе, флоры мочи, инстру­ментальным исследованием желудка, компьютерной томографией черепа и др..

Осложнения кортикостероидной терапии. При системном исполь­зовании стероидов отмечаются как глазные, так и внеглазные побочные эффекты.

К глазным относят: снижение зрения, появление дефектов в поле зре­ния, преходящую диплопию, экзофтальм, активацию роговичного герпе­са, поздние роговичные изъязвления (результат локальной внутрисосуди-стой коагуляции), глаукому, катаракту, центральную серозную ретинопа­тию.

Местное внутрисосудистое свертывание крови встречается при дли­тельном применении стероидов и приводит, преимущественно, к первич­ному или вторичному ишемическому некрозу роговой оболочки. Это ос­ложнение может быть значительно ослаблено субконъюнктивальным введением гепарина.

Кортикостероидная глаукома является установленным синдромом, возникающим как в здоровых, так и в больных глазах. Однако она чаще развивается в ответ на длительную локальную кортикостероидную тера­пию. В этих случаях необходимо назначить местно гипотензивные лекар­ственные средства, ингибиторы карбоангидразы и снизить дозу кортикостероидов, вплоть до их полной отмены, если внутриглазное давление не нормализуется.

Кортикостероидная катаракта также относится к осложнениям тера­пии. По данным литературы, имеет место усиление катарактогенеза после длительного лечения кортикостероидами. Но по наблюдениям S. Aronson и J.H. Elliott (1972), у всех больных до введения кортикостероидов име­лись начальные проявления катаракты.

Из внеглазных побочных эффектов встречаются: кушингоидный хабитус с ожирением туловища, увеличение массы тела, задержка натрия, вы­ведение калия и кальция, гипокалиемический алкалоз, гиперосмолярная кома, отеки, гиперлипопротеинемия, артериальная гипертония, сосуди­стогеморрагический диатез, склонность к тромбозам, понижение толе­рантности к глюкозе или сахарный диабет, нарушения сексуальной функ­ции и менструаций, торможение секреции АКТГ, функциональная недос­таточность коры надпочечников или их атрофия, задержка роста у детей, миопатия, мышечная слабость, атрофия кожи, гирсутизм, увеличенное потоотделение, лейкоцитоз, эозинопения, лимфопения, снижение резистентности к инфекции (обострение туберкулеза или иного инфекционно­го заболевания в результате ослабления иммунологических реакций), за­медление пролиферативных процессов, повышение аппетита, пептиче-ская язва, перфорация тонкой и толстой кишки, панкреатит, тошнота, эй­фория, судороги, головные боли, повышенная возбудимость, беспокойство, психозы, остеопороз, асептические некрозы кости (бедренной, голов­ки плеча).

При применении кортикостероидов, следует постараться уменьшить их побочное действие следующими мероприятиями: проведением циркадной терапии; использованием низкокалорийной, богатой белком, кальцием (молочные продукты), калием (фрукты и овощи) и бедной на­трием диеты; контролем за массой тела, за артериальным давлением и за сопутствующей инфекцией, исследованием концентрации сахара в крови.

При наличии инфекции назначаются антибиотики, противовирусные препараты. Для профилактики остеопороза используются анаболические стероиды, кальций. При появлении жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта проводится гастроскопическое исследование, и приме­няются антацидные препараты.

Кортикостероидная терапия сейчас является основным методом лече­ния увеитов, но некоторые пациенты устойчивы к этому лечению. У та­ких больных целесообразно назначение цитотоксических препаратов, нередко в комбинации со стероидами, что ведет к снижению доз послед­них или их полной отмене.