Антивирусные средства

Лечение вирусных поражений сетчатки и сосудистого тракта пред­ставляет для офтальмолога трудную задачу. Для этого могут быть ис­пользованы следующие лекарственные средства: ацикловир, валацикло-вир, ганцикловир, фоскарнет, соривудин.

Ацикловир - противовирусный препарат, обладает активностью в от­ношении вирусов: простого герпеса типа 1 и 2, опоясывающего лишая, Эпштейна-Барра и цитомегаловируса, подавляет их размножение, замед­ляя синтез вирусной ДНК.

При инфекциях, вызванных herpes simplex, ацикловир (виролекс, зо-виракс, медовир) назначают внутрь 1000 мг в сутки, при herpes zoster -4000 мг в сутки при сохраненной функции почек и нормальной концентрации креатинина в крови. При тяжелом вирусном поражении ацикловир вводится внутривенно капельно (длительность инфузии не менее 60 минут) в дозе 5-10 мг/кг каждые 8 часов (до 30 мг/кг в сутки).

Несмотря на то, что препарат высоко эффективен в отношении herpes simplex, тем не менее в результате мутаций могут появляться штаммы устойчивые к действию ацикловира.

Из побочных эффектов следует отметить возможное развитие кишеч­ной колики, лихорадки, головной боли. Редко наблюдается алопеция, неврологические нарушения (галлюцинации, возбуждение, психоз). При исследовании крови отмечено преходящее повышение уровня билируби­на, печеночных ферментов, мочевины и креатинина. С особой осторож­ностью препарат применяют у пациентов с нарушением функции печени и почек

У больных с синдромом острого некроза сетчатки в острых стадиях заболевания ацикловир назначается системно и местно во время витрэктомии препарат вводится интраокулярно в дозе 10-40 мкг/мл. Причем, экспериментально установлено, что ацикловир в дозе 40 мкг/мл нетокси­чен для сетчатки.

Валацикловир - в организме человека превращается в L-валин и ацикловир, который блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию ви­русов. Препарат in vitro активен в отношении вирусов: простого герпеса типа 1 и 2, опоясывающего лишая, Эпштейна-Барра, цитомегаловируса и вируса герпеса 6 типа.

Для лечения инфекции, вызванной herpes simplex, валацикловир (вал-трекс) назначают внутрь по 1000 мг в сутки, при herpes zoster - 3 г в сутки.

Из побочных эффектов известны: почечная недостаточность у пациентов, длительно получавших валтрекс в дозе 8 г в сутки; микроангиопатическая гемолитическая анемия; тромбоцитопения.

При передозировке препарата ацикловир может быть удален с помощью гемодиализа.

У ацикловира признаков взаимодействия с другими лекарственными веществами не выявлено.

Sorivudine (BV-ARA-U) - лекарственное соединение, блокирующее синтез вирусной ДНК. Препарат в 1000 раз более мощный, чем ацикло­вир. Активен в отношении вирусов: простого герпеса типа 1, опоясы­вающего лишая, слабо действует на вирус простого герпеса типа 2. К этому препарату нечувствителен цитомегаловирус.

В отдельных работах, например, М.К. Pinnolis et al. (1995) сообщается об эффективности соривудина при лечении острого некроза сетчатки.

Ганцикловир (цимевен) - угнетает синтез вирусной ДНК, активен в отношении цитомегаловируса, простого герпеса типа 1 и 2, опоясываю­щего лишая, и вируса Эпштейна-Барра. При исследованиях in vitro уста­новлено, что ганцикловир в 10-100 раз активнее ацикловира в отношении различных лабораторных и клинических изолятов цитомегаловируса.

A.G. Palestine et al. (1986) показал, что ганцикловир эффективен при лечении цитомегаловирусного ретинита. Но у больных с цитомегалови-русными ретинитами при гистологическом исследовании сетчатки выяв­лено вирусостатическое действие препарата, при этом вирус полностью не удаляется из сетчатки.

Внутривенно ганцикловир вводится из расчета 5 мг/кг каждые 12 ча­сов (суточная доза 10 мг/кг) в течение 14-21 дня. При прекращении лече­ния может отмечаться обострение процесса, поэтому необходима дли­тельная поддерживающая терапия. Она проводится также ганцикловиром из расчета 6 мг/кг в сутки 5 дней в неделю или 5 мг/кг в сутки ежедневно. Для поддерживающей терапии также можно использовать цимевен в кап­сулах, который назначается всегда во время еды внутрь по 1 г 3 раза в сутки или по 500 мг 6 раз в сутки. В таком лечении нуждаются больные с иммунодефицитами и риском развития рецидива цитомегаловирусного ретинита.

Возможны и другие методики назначения ганцикловира. Так, при ле­чении цитомегаловирусного ретинита J. Orellana с соавт. (1987) предлагал вводить препарат внутривенно в дозе 2,5 мг/кг каждые 8 часов в течение 21 дня, с последующей длительной поддерживающей терапией 5 мг/кг в день. G. Holland с соавт. (1987) применял ганцикловир в начальной дозе 5-14 мг/кг в день при продолжительности лечения 9-26 дней. Поддержи­вающая терапия проводится малыми дозами (1,5-7,5 мг/кг в день) лекар­ственного вещества ежедневно или через день.

Во время длительной ганцикловиротерапии может быть и обострение цитомегаловирусного процесса, тогда оно купируется путем увеличения дозы медикамента.

Ганцикловир очень токсичен, его следует применять только при уста­новленной цитомегаловирусной этиологии (с лабораторным подтвержде­нием диагноза), и в том случае, если предполагаемое положительное дей­ствие превосходит побочные реакции и осложнения.

Ганцикловир способен вызывать выраженную (500-1000 в мм³) грану-лоцитопению, в этом случае доза препарата снижается или он отменяется. Из других побочных эффектов необходимо выделить: тромбоцитопению, анемию, реже - эозинофилию; аритмию, артериальную гипертензию; па­рестезии, психоз, судорожные припадки; желудочно-кишечные кровоте­чения; повышение уровня креатинина и мочевины в плазме крови; гипог-

ликемию; в месте введения возможно развитие флебита. В высоких дозах ганцикловир подавляет сперматогенез и фертильность. В эксперимен­тальных исследованиях установлено, что цимевен обладает мутагенным и канцерогенным действием.

При длительном использовании ганцикловира каждые две недели сле­дует определять концентрацию креатинина в крови или его клиренс.

Основой для интравитреального использования препарата послужили экспериментальные данные, показывающие, что при этом пути введения ганцикловира в дозе до 30 мг/мл, он не оказывает токсического действия на сетчатку. Это было подтверждено электрофизиологическими и гисто­логическими исследованиями.

Henry (1987) впервые сообщил об интравитреальном применении ган­цикловира в дозе 200 мкг при цитомегаловирусном ретините. Причем концентрация препарата в стекловидном теле сохранялась на перво­начальном уровне в течение 62 часов после инъекции. Поэтому, по мне­нию исследователя, для стабилизации цитомегаловирусного ретинита достаточно применять ганцикловир в поддерживающей интравитреаль-ной дозе 200 мкг в неделю Однако ряд авторов (I. Cochereau-Massin et al., 1991; М. Harris et al., 1989 и др.) указывают на то, что длительное интра-витреальное лечение ганцикловиром может осложниться эндофтальми-том, отслойкой сетчатки и геморрагиям в стекловидное тело.

S Heery et a!. (1989) вводил ганцикловир интравитреально (под мест­ной анестезией) в дозе 2 мг в 0,1 мл. Лечение переносилось хорошо, при­знаков ретинальной токсичности не отмечено, единственное осложнение - умеренное помутнение стекловидного тела.

T.J Smith et al. (1992) предложил способ лечения цитомегаловирусных ретинитов, при котором имплантат с ганцикловиром вводится интраоку-лярно и затем это лекарственое вещество постепенно высвобождается со скоростью 2 или 1г/час. В первом случае имплантат сохранял свою ак­тивность в течение 4 мес, а во втором - 8 мес. По данным R. Anand et al. (1993) при использовании имплантата со скоростью выделения ганцикловира 2 мг/час, лечение цитомегаловирусных ретинитов было эффектив­ным в 90%.

Преимущество интравитреального назначения ганцикловира заклю­чается не только в достижении большей концентрации препарата в непо­средственной близости от зоны поражения, но и в отсутствии значитель­ных побочных реакций со стороны других систем и органов. Однако не­обходимо учитывать, что у лиц, не получавших ганцикловир системно риск развития цитомегаловирусной инфекции в парном глазу составляет 50%. Поэтому местный путь введения препарата целесообразно исполь-

зовать только тогда, когда его системное применение ограничено побоч­ными реакциями.

Фоскарнет (тринатрий-фосфоноформат) - противовирусный препа­рат блокирует вирусную ДНК-полимеразу, обладает активностью в от­ношении вирусов герпеса типа 1 и 2, опоясывающего лишая, онкогенных вирусов, вируса гриппа А и гепатита В, некоторых ретровирусов, цитоме-галовируса, в культуре клеток препятствует развитию вируса иммунодефицита человека. Несмотря на выраженные противовирусные свойства имеются данные, указывающие на наличие устойчивых к фос-карнету штаммов вирусов простого герпеса.

P. Lehoang с соавт. (1989) использовали фоскарнет для лечения цитомегаловирусного ретинита. После 3-недельного вводного курса тера­пии проводилось поддерживающее лечение препаратом в малых дозах. У всех больных, не получавших поддерживающей терапии в течение 3 не­дель после прекращения курса лечения фоскарнетом, отмечали рецидив ретинита. На фоне поддерживающей терапии частота рецидивов в тече­ние первых 5 недель лечения составила 50%.

В отличие от ганцикловира фоскарнет не вызывает нейтропении, но оказывает токсическое действие на почки (вероятно развитие необрати­мой почечной недостаточности).

Показанием для использования фоскарнета в противовирусной тера­пии может служить непереносимость ганцикловира или устойчивость к нему.

Фоскарнет обладает плохой тканевой проницаемостью, что препятст­вует проявлению его терапевтического эффекта при глубоких инфекци­онных поражениях глаз. В связи с этим препарат целесообразно исполь­зовать интравитреально. Результаты экспериментальных исследований показывают, что для сетчатки нетоксичным является интравитреальное введение лекарственного вещества в дозе 20-1000 мкг в 0,1 мл.

М. Diaz-Llopis et al. (1994) при цитомегаловирусном ретините вводил фоскарнет интравитреально в дозе 2400 мг два раза в неделю в течение трех недель. Автор отмечает положительный эффект в ходе лечения у всех больных.

Наибольший интерес представляет назначение фоскарнета в сочета­нии с ганцикловиром при лечении цитомегаловирусных поражений. М.А. Jacobson с соавт. (1994) показал, что такая комбинация препаратов у па­циентов со СПИДом имела более выраженный антивирусный эффект, чем монотерапия. D.V. Weinberg и et al. (1994) использовал комбинацию ган­цикловира и фоскарнета у 7 больных (девять глаз) при лечении рециди­вирующего цитомегаловирусного ретинита. По данным авторов именно

эта противовирусная терапия замедляла прогрессирование процесса и увеличивала периоды ремиссии. К тому же она хорошо переносилась па­циентами.

Цидофовир (Cidofovir) - аналог нуклеотида, с широким противови­русным спектром, включая вирус герпеса и цитомегаловирус. Активный метаболит лекарственного вещества имеет длительный период полурас­пада (до 30 часов), более активен, чем ганцикловир. Так, средняя антици-томегаловирусная доза составляет для цидофовира 0,02 мг/мл, а для ган-цикловира О.Зг/мл. Учитывая свойства препарата, его логично исполь­зовать при лечении цитомегаловирусных ретинитов.

Цидофовир обычно назначается от 2,5 до 5,0 мг/кг в неделю в сочета­нии с пробенецидом (2—4 г).

Из побочных эффектов цидофовира следует выделить нефротоксич-ность, которая уменьшается приемом пробенецида и гидратацией. В экс­перименте на крысах показано канцерогенное действие лекарственного вещества.

Бонафтон - отечественный противогерпетический препарат, назнача­ют через 1 час после еды по 0,1 г 2-4 раза в сутки в течение 14-20 дней.

Если вирус достигает латентного состояния, то химиотерапевтические средства становятся неэффективными в плане удаления вируса из макро­организма. В этом случае целесообразно проводить только профилакти­ческое лечение. Однако при длительных профилактических курсах опи­сано формирование устойчивости вирусов к противовирусным препара­там.