21.2. Потеря контроля клеточного цикла
Процесс формирования различных типов опухолей протекает достаточно медленно. От момента инициации и до выявления заболевания может проходить до 20 лет. Современные методы диагностики позволяют выявить опухоль на самых ранних этапах ее развития, но, к сожалению, люди обращают внимание на ухудшенное состояние здоровья лишь на последних стадиях развития.
Причина возникновения опухоли может заключаться как во влиянии неблагоприятных факторов среды, так и в наличии генетических дефектов.
В процессе развития опухоль проходит стадии неограниченного роста, ангиогенеза и метастазирования (Рис.21.2).
Рис.21.2. Реконструкция генетических событий ведущих к развитию рака молочной железы (Vogelstein, Kinzler, 1993).
Спровоцировать опухолевое перерождение клетки могут 1-2 мутации, но на этом мутирование клеток не прекращается. Анализ генома раковых клеток кишечника показал, что на одну клетку приходится около 11 тысяч мутаций (Boland, Ricciardiello, 1999). Это говорит о том, что мутагенез в них идет с огромной скоростью, создавая пул генетически разнородных клеток. При отсутствии стабилизирующих факторов отбора, клетки в результате случайного мутагенеза получают преимущество в скорости роста, вытесняя нормальные и себе подобные клетки. Каждое новое преимущество позволяет клетке вытеснять ее родоначальников. Такой мутаторный фенотип клетки проявляется при нарушении систем репарации и репликации.
Таким образом, двумя самыми главными характеристиками раковых клеток являются бесконтрольный рост и ускоренный мутагенез.
Нормальные клетки способны делиться только 50-60 раз, в то время как опухолевые клетки способны делиться неограниченно долго. Это объясняется тем, что в раковых клетках активирован механизм восстановления теломер, без которого клетки подвергаются старению и смерти (Sharpless, DePinho, 2004).
Неограниченный рост клеток приводит к возникновению локального недостатка кислорода и питательных веществ. Голодание клеток вызывает их некротизацию.
Этот процесс предотвращается стимуляцией роста кровеносных сосудов (Kerbel, 2006; http://humbio.ru/humbio/Oncogenetics/00062cf9.htm ). Развитая кровеносная система служит основой для выживания опухоли, ее дальнейшего роста и метастазирования.
Важным фактором, определяющим способность к метастазированию, является выработка матриксных металлопротеаз, которые обеспечивают раковым клеткам свободу передвижения ( http://www.oncology.tomsk.ru/nii/gournal/2003/2/information/soj_2003_2_62-70.pdf ).
В 70-х годах 20 века Альфредом Кнудсоном была предложена “двухударная” модель развития ретинобластомы. Он предположил, что для развития ретинобластомы достаточно двух мутаций, причем в случае билатеральной ретинобластомы носители данного заболевания имели одну унаследованную мутацию. Позже была создана “мультиударная” модель возникновения ретинобластомы (Gallie et al, 1999), которая предполагала наличие трех шагов в процессе развития опухоли.
Первые два шага (или “удара”) соответствуют “двухударной” модели Кнудсона. В норме инактивация обоих аллелей гена Rb индуцирует в клетках апоптоз. Следовательно, для дальнейшего существования опухоли необходима мутация в апоптическом пути. И, скорее всего, появляющиеся изохромосомы 6p или 1q и позволяют клеткам обойти апоптоз, и получить преимущество в росте (Tucker, Friedman, 2002).