Модуль 8. Генетика иммунитета

Комплексная цель:

Ознакомиться с историей изучения генетических основ иммунитета. Изучить генетическую основу систем групп крови АВО и резус фактора. Освоить систему HLA. Рассмотреть генетически обусловленную устойчивость к ВИЧ инфекции. Ознакомиться с генетическими аспектами аутоиммунных заболеваний. Изучить генетику антител и системы антиген/рецептор.

Глава 18. Важность клеточной поверхности

Автор: Шкурат Татьяна Павловна

18.1. Группы крови системы аво

18.2. Резус-фактор

18.3. Комплекс гистосовместимости hla

18.1. Группы крови системы аво

Из истории. Первые документированные переливания крови проводились ещё в XVII веке, но представляли собой скорее медицинские казусы. Например, французский врач того времени Жан-Батист Дени переливал кровь ягнят и телят буйным умалишенным в надежде, что она своей "мягкостью и свежестью успокоит сердце и кипение крови" больных. Этот метод был запрещён решением французского суда после того, как в результате очередной подобной процедуры один из пациентов умер.

Переливания крови человеку от человека появились на регулярной основе в начале XIX века — в Англии. Остались воспоминания одной из первых пациенток, потерявшей много крови при родах и получившей затем четверть литра донорской крови. По ее словам, она ощутила, "будто сама жизнь проникает в ее организм". Со временем, было установлено, что и переливание крови от одного человека другому вовсе не всегда проходит успешно. Необходимо, чтобы кровь донора "прижилась" в организме того, кому эту кровь вливают (реципиента), оказалась с ней совместимой. Условия подобной совместимости были открыты лишь в начале ХХ века венским исследователем Карлом Ландштейнером. В 1900 году он опубликовал статью, в которой впервые сообщалось об индивидуальных отличиях крови людей. Смешивая взятую у разных лиц сыворотку (жидкую часть) крови со взятыми у других людей эритроцитами (красными клетками крови), он обнаружил, что такое смешение в одних случаях приводило к слипанию эритроцитов и превращению их в сгустки, тогда как в других это явление отсутствовало. На основании подобных экспериментов было установлено, что у людей существуют четыре разных типа крови — четыре группы: 0(I), А(II), В(III) и АВ(IV).

Первая разумная генетическая теория была предложена фон Дунгерном и Гиршфельдом (1911). Для объяснения четырех фенотипов А, В, 0 и АВ они предположили наличие двух независимых пар генов (А,0; В,0), где А и В – доминантные аллели. Бернштейн (1925) проверил эту гипотезу, используя соотношения, ожидаемые из закона Харди-Вайнберга. Он пришел к выводу об ошибочности их концепции и предложил правильное объяснение – три аллеля с шестью генотипами и четырьмя фенотипами вследствие доминирования аллелей А и В над аллелем 0.

Таблица 18.1

Система групп крови АВО

генотип	антиген	фенотип
IA IA	А А	А
IA I0
IB IB	В В	В
IB I0
IА IВ	А,В	АВ-
I0 I0	нет	0

На сегодняшний день известно, что система групп крови АВ0 основана на существовании естественных антител (изоагглютининов) против антигенов групп крови А и В, экспрессирующихся на эритроцитах. Антитела вырабатываются только против антигенов, не экспрессируемых на эритроцитах хозяина. Люди, относящиеся к типу А (около 42% жителей центральной Европы, 41% белого населения Америки, а также 27% афроамериканцев и мексиканцев), имеют антитела против антигена группы крови В. Эти антитела способствуют агглютинации и лизису эритроцитов, несущих антигены В; их называют анти-В-антителами. Если такие эритроциты перелить индивиду с группой крови А, то они немедленно подвергнуться лизису. Люди, относящиеся к типу В (около 14: европейцев, 20 афроамериканцев, 13% мексиканцев, а также 25% азиатов), имеют природные анти-А-антитела. Существуют люди типа АВ (около 6% всего населения), на эритроцитах которых экспрессируются как А, так и В антигены, а в сыворотке нет ни анти-А, ни анти-В антител. У людей с группой крови 0 (около 38% европейцев, 45% белого населения Америки, 49% афроамериканцев, 56% мексиканцев), на эритроцитах нет ни А, ни В антигенов, а в сыворотке присутствуют как анти–А, так и анти-В антитела. Антигены А подразделяются на подтипы А1 (80%) и А2 (29%). Анти А-1 антитела изредка встречаются у людей с типом А2. Антигены экспрессируются главным образом на эритроцитах, но слабая экспрессия наблюдается также на тромбоцитах и эндотелиальных клетках.

Гены АВ и 0 расположены на длинном плече хромосомы 9. Они кодируют гликозилтрансферазы, переносящие различные группы сахаров к веществам-предшественникам. Перенос L-фукозы к цепи предшественника осуществляется продуктом так называемого Н-гена у 99, 9% людей. Это приводит к образованию антигена Н, экспрессирующегося на эритроцитах и состоящего из остатков глюкозы, галактозы, N-ацетилглюкозамина, фукозы. Активный ген А (у людей с типом крови А) кодирует специфическую N-ацетилглюкозаминилтрансферазу, присоединяющую к антигену Н молекулу N-ацетилгалактозамина с образованием антигена А. Если активен ген В, то вместо этого синтезируется молекула галактозилтрансферазы. Иными словами, у людей с группой крови В к антигену Н присоединяется молекула галактозы. У людей с активными генами А и В на эритроцитах происходит экспрессия обоих антигенов. У людей с активным молчащим геном 0 антиген Н остается немодифицированным, что соответствует группе крови 0.

Гены АВ и 0 наследуются в соответствии с законами Менделя. Следовательно, люди типа А могут иметь генотип АА или А0, а люди типа В – ВВ или В0. Индивиды типа АВ имеют генотип АВ, а индивиды типа 0 – генотип 00. Естественные анти-А и анти-В антитела представляют собой главным образом иммуноглобулины класса IgM. Однако, у индивидов с группой крови 0 против А и В антигенов вырабатываются также антитела класса IgG.

Рис. 18.1. Система групп крови АВ0.

Поскольку анти-А и анти-В изоагглютинины присутствуют в организме от природы, то однократное переливание АВ0-несовместимых эритроцитов может привести к тяжелой форме гемолиза. После первичной встречи с антигенами кроме природных антител может начаться выработка новых иммуноглобулинов.

Фенотип крови Бомбей

Группа крови АВ0 хорошо исследована биохимически. Известно, что антигены А и В представляют собой карбогидратные группы (углеводные остатки), связанные с жирными кислотами, молекулы которых выступают над поверхностью мембраны эритроцитов. Специфичность этих антигенов обусловлена концевым остатком карбогидратной цепи. Оба антигена происходят из одного и того же предшественника, или Н-вещества, к молекулам которого затем добавляется один или два концевых углеводных остатка сахара.

В крайне редких случаях, например, у женщин из Бомбея (Индия) имеется дефектное Н-вещество, которое не связывается с ферментом, добавляющим концевые углеводные остатки. У носителей группы крови 0 это приводит к фенотипу Бомбей. Оказалось, что этот дефект обусловлен рецессивной мутацией h в локусе, не гомологичном локусам А и В. Поэтому при наличии у человека аллелей IA и (или) IB вместе с генотипом hh антигены А и В в крови не обнаруживаются. Вот почему у одной из жительниц Бомбея с генотипом hh определили группу крови 0, хотя ее родители имели группу крови АВ, а сын был носителем аллеля IB.

Рис. 18.2. Часть родословной женщины с фенотипом крови Бомбей. Генетически она имеет группу крови В, но из-за отсутствия антигенов АВ ее кровь отнесена к группе 0.

Опыты Ландштейнера и сегодня используют для определения группы крови пациента. Если, например, не зная групповой принадлежности крови, взять наугад сыворотку группы 0 и эритроциты группы 0 и смешать их, то ничего не произойдёт, поскольку антителам сыворотки не за что ухватиться на эритроцитах 0. Но если ту же сыворотку группы 0 смешать с эритроцитами группы А, то антитела анти-А, присутствующие в сыворотке 0, "схватятся" за молекулы А на эритроцитах группы А и вызовут слипание эритроцитов, собрав их в сгустки. То же самое произойдет и в кровеносных сосудах пациента с группой 0, а в дополнение к этому сработает механизм разрушения эритроцитов, покрытых антителами.