14.3. Мутагены

Причинами, вызывающими мутации (нарушения структуры генов, структуры хромосом или изменения их числа), могут быть различные факторы (рис. 1). Их обозначают как мутагены (от лат. mutatio + genos - происхождение).

Рис. 1. Виды мутагенов

По происхождению мутагены можно разделить на:

- экзогенные. Их большинство. К ним относятся многие факторы внешней среды;

- эндогенные. Они образуются в процессе жизнедеятельности организма.

По природе возникновения различают: физические, химические и биологические мутагены.

К физическим мутагенам относятся:

а) ионизирующиеизлучения (например, α-, β-, γ-излучения, рентгеновское излучение, нейтроны);

б) радиоактивные элементы (например, радий, радон, изотопы калия, углерода и т.д. как источники ионизирующего излучения);

в) ультрафиолетовое излучение;

г) чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены - самая многочисленная группа. К ним относятся:

а) сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты,активные формы кислорода);

б) алкилирующие агенты (например, йодацетамид);

в) пестициды (например, гербициды, фунгициды);

г) некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);

д) продукты переработки нефти;

е) органические растворители;

ж) лекарственные препараты (например, цитостатики, ртутьсодержащиесредства, иммунодепрессанты) и другие химические соединения.

К биологическим мутагенам относятся:

а) некоторые вирусы (например, кори, краснухи, гриппа);

б) продукты обмена веществ (например, продукты липопероксидации);

в) антигены некоторых микробов и паразитов.

События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Разделение мутационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условно.

Спонтанные мутации возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Спонтанные мутации могут возникать, например, в результате действия химических соединений, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.

Индуцированные мутации - это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым (например, в эксперименте с целью изучения действия механизмов и/или его последствий) и неконтролируемым (например, в результате облучения при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания).

14.3.1. Генные мутации

Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (большая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии.

Наиболее частыми моногенными заболеваниями являются; муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна - Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме. Мутация может заключаться (рис. 14.3.2):

1) в замене основания в кодоне, это так называемая миссенс-мутация (от англ. mis - ложный, неправильный + лат. sensus — смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в полипептиде;

2) в таком изменении кодонов, которое приведет к остановке считывания информации, это так называемая нонсенс-мутация (от лат. non - нет + sensus - смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции;

3) нарушении считывания информации, сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом (от англ. frame - рамка + shift - сдвиг, перемещение), когда молекулярные изменения ДНК приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи.

Рис. 14.3.2. Типы замен нуклеотидов.

Известны и другие типы генных мутаций.

По типу молекулярных изменений выделяют:

делеции (от лат. deletio - уничтожение), когда происходит утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;

дупликации (от лат. duplicatio - удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;

инверсии (от лат. inversio — перевертывание), т. е. поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;

инсерции (от лат. insertion - прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.

Молекулярные изменения, затрагивающие от одного до нескольких нуклеотидов, рассматривают как точечную мутацию.

Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она приводит к изменению генетической информации и может передаваться от поколения к поколению.

Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающихся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний.

Например, ген, контролирующий группу крови системы АВ0, имеет три аллеля: 0, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВ0 является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.

Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными, или моногенными, болезнями, т.е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена.