Вопрос5

Повреждение клетки определяется как типический патологический про-цесс, суть которого состоит в нарушении внутриклеточного гомеостаза, что вы-ражается в нарушении структурной целостности и функционирования.

Основные механизмы повреждения клетки.

При действии любого причинного фактора, как правило, возникает ком-плекс механизмов повреждения. Поэтому выделение отдельных механизмов в значительной степени условно. Принято выделять следующие из них в качестве основных:

• мембраногенные;

• митохондриальные и других клеточных органелл;

• ацидотический;

• кальциевые;

• генотоксические;

• нарушения рецепции и вторичных мессенджеров.

59

І. Мембраногенные механизмы повреждения клеток.

Мембранные структуры клетки: цитоплазматическая мембрана, митохондриальная, мембраны эндоплазматического ретикулума.

Основной функциональный слой – липидный. Причины его нарушения:

• липидная пероксидация (ПОЛ);

• осмотическое растяжение;

• действие фосфолипаз;

• адсорбция полиэлектролитов.

Патогенетическая цепь нарушений

Мембраногенное действие

↓

нарушение молекулярной упорядоченности липидного слоя мембран, образование ионофоров, облегчающих диффу-

зию ионов через мембрану, а также каналов и пор; ослабление электроизолирующих свойств гидрофобного слоя и «электри-

ческий пробой» мембран

↓

нарушение функции ионных насосов и каналов; образование лизофосфолипидов с детергентным действием

↓

повышение проницаемости мембран

↓

потеря клеткой ионов К⁺ и накопление ионов Са²⁺

↓

нарушение поляризации, рецепции и осмотических свойств клетки

↓

набухание клетки

↓

нарушение функций Электрический пробой мембраны – электромеханический разрыв с образо-

ванием новых трансмембранных каналов.

Детергентное действие проявляется снижением поверхностного натяжения

клеточных мембран.

Перекисное окисление липидов - свободнорадикальное окисление нена-

сыщенных жирных кислот фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторы ПОЛ – свободные радикалы:

супероксидный радикал,	гидроксильный радикал,
(• О2-)	(ОН•)
водородный радикал (Н•),	(•О2--синглетный (возбужденный
	кислород).

60

Особенности ПОЛ:

• цепной характер вследствие вовлечения новых молекул ненасыщенных жирных кислот;

• разветвленный характер, когда промежуточные продукты ПОЛ становят-ся источниками новых свободных радикалов.

ІІ. Митохондриальные механизмы.

Действие токсических веществ, перекисное окисление липидов, гипоксия

↓

нарушение работы переносчиков электронов увеличение проницаемости внутренней мембраны

↓

уменьшение скорости потребления кислорода, разобщение окислительного фосфорилирования

↓

снижение уровня АТФ в клетке

↓

нарушение функции ионных насосов

↓	↓
падение разности потенциалов	вхождение в клетку
на мембране митохондрии	ионов Са2+, Nа+ и выход ионов К+
↓	↓
выход ионов Са2+из митохондрий
набухание митохондрий
↓
активация ферментов
(фосфолипаз,протеаз,
протеинкиназ и др.)
↓
активация, затем

дезорганизация метаболизма

↓

абсорбция ионов Са²⁺ на митохондриях

↓

деструкция митохондрий

ІІІ. «Кальциевые» механизмы повреждения клетки.

При нормальном функциональном состоянии клетки проникновение в нее ионов Са²⁺ происходит через следующие каналы:

• быстрые потенциалзависимые Са²⁺-каналы; открываются на короткий срок при перезарядке мембраны;

• медленные потенциалзависимыеСа²⁺-каналы; они открыты постоянно при подпороговой деполяризации мембраны и через них проникает избыток ионов при гиперкальциемии.

61

При повреждении мембран и метаболизма клетки концентрация ионов Са²⁺ внутри клетки возрастает, что служит признаком начинающихся необратимых нарушений. Повышение внутриклеточного содержания кальция может быть ре-зультатом его повышенного проникновения в цитоплазму или нарушения его удаления.

Увеличение «вход» ионов Са²⁺ в клетку может наблюдаться при:

• повышении проницаемости мембран;

• нарушении Nа⁺ - Са²⁺-обменного механизма, т.е. градиента концентраций ионов Nа⁺ по обе стороны мембраны, необходимого для переноса Са²⁺.

Нарушение удаления ионов Са²⁺ из цитоплазмы

обусловлено повреждением энергозависимых ионных насосов (недостаточный синтез АТФ, снижение активности Са²⁺-зависимой АТФ-азы. В результате на-рушаются:

• транспорт кальция в эндоплазматический ретикулум

• Са²⁺-аккумулирующая функция митохондрий.

Внутриклеточный избыток ионов Са²⁺ приводит к формированию «порочных кругов» нарушений, ведущих к необратимому повреждению клетки.

Повышение внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺

активация фосфолипазы А2	нарушение биоэнергетической
↓	функции митохондрий
↓	↓
расщепление фосфолипидов с	разобщение окислительного
выделением ненасыщенных	фосфорилирования
жирных кислот	↓
↓	снижение синтеза АТФ
повышение проницаемости	↓
мембран	снижение активности ионных
	насосов, в том числе кальциевого
↓	↓
увеличение поступления	нарушение удаления
ионов Са2+в клетку	ионов Са2+из клетки

нарастание избытка ионов Са²⁺в клетке и нарастание нарушений

При избыточном содержании ионов Са²⁺ в клетке происходят:

• нарушение специализированных функций клеток (взаимодействие сократи-тельных белков и сократительных мышечных волокон; генерирование потен-циалов действия им др.);

• изменение свойств белков, соединенных с ионами Са²⁺(кальмодулин, тро-понин-С и др.);

62

• разобщение окислительного фосфорилирования;

• повреждение клеточных мембран.

ІV. Ацидотический механизм (физических, токсических, бактериальных воз-действий).

Осуществляется при многих повреждениях клетки и развивается вследст-вие накопления недоокисленных продуктов обмена веществ (например, молоч-ной и других органических кислот). Всегда возникает при гипоксии.

Патогенетическая цепь изменений:

Гипоксия

↓

усиление анаэробного гликолиза

↓

накопление уменьшение синтеза АТФ и активности АТФ-аз

кислых ↓

метаболитов нарушение функции ионных насосов

↓ ↓

угнетение накопление ионов Са²⁺ в клетке

л актатдегидро- ↓

геназы активация фосфолипаз нарушение

↓ ↓ функции

активация гидролиз фосфолипидов митохондрий

кислых ↓ ↓

лизосомальных увеличение проницаемости накопление

гидролаз мембран кислых

↓ продуктов

расщепление белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот

При значительно выраженном внутриклеточном ацидозе формируется «шоковая клетка». Этому способствует, прежде всего, ишемия, так как при этом не удаляются продукты жизнедеятельности клетки. Признаки: выражен-ное набухание митохондрий, эндоплазматического ретикулума, а также лизо-сом с выходом лизосомальных ферментов.

V. Повреждение генетического аппарата клетки (генотоксические механизмы). Первичным является повреждение структуры ДНК с возникновением ген-

ных мутаций. Последствия мутаций:

• в половых клетках – наследственная патология;

• в соматических – гибель клетки, трансформация в опухолевую;

• нейтральных исход.

63

Причины мутаций: вирусные, лучевые и химические воздействия. При этом в ДНК может происходить дезаминирование и гидратация аминокислот, расщепление оснований и спиралей ДНК, изменение синтеза белков. Радиочув-ствительность клеток наибольшая в фазах пресинтетической и премитотиче-ской.

VІ. Повреждение клетки, вызванное нарушениями рецепторов и систем вторичных мессенджеров.

Основные механизмы нарушений рецепторного аппарата клетки – нару-шения

• взаимодействие с регуляторными молекулами (гормонами, медиаторами);

• фосфорилирования (активации) протеинкиназ;

• образования и эффектов вторичных мессенджеров.

Общие проявления повреждения клетки:

• специфические и неспецифические проявления;

• морфологические и функциональные нарушения:

• уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра и увеличение адгезивных свойств этих клеточных структур к красителям;

• изменение вязкости цитоплазмы;

• изменение биологических процессов;

• повышение проницаемости мембран;

• снижение мембранного потенциала;

• изменение баланса ионов Nа⁺, К⁺, Са²⁺;

• отек и набухание клетки;

• нарушение функций клетки

• дистрофии и дисплазии клетки, паранекроз, некробиоз, некроз, аутолиз.

Билет 2