Транспорт экзогенных липидов триглицеринов и холестерина (тг и хс).

Ключевое положение в транспорте и метаболизме липидов занимают липопротеины.

Липопротеины – сферические структуры, которые образуются за счет соединения холестерина, эфиров холестерина и триглицеридов жирных кислот. Они образуют ядро, окруженное оболочкой толщиной 2нм. В состав оболочки входят – молекулы фосфолипидов, холестерин неэстерифицированный, и специфические белки - апопротеины, которые всегда находятся на поверхности липопротеинов. Сейчас известно 5 классов апопротеинов – А, В,С,Д,Е.

Функции апопротеинов:

- способствуют растворению ЭХС и ТГ

- регулируют реакции липидов с ферментами

- связывают липопротеины с клеточными рецепторами

- определяют функциональные свойства ЛП.

Все липопротеины делятся на четыре класса, которые различаются по составу ядра, виду апопротеинов и функциям. Чем выше содержание белка в ЛП и ниже содержание триглицеридов, тем меньше размер частиц ЛП и выше их плотность.

В стенке тонкого кишечника образуются хиломикроны — крупные сферические частицы, на 90 % состоящие из триглицеридов. Функция хиломикронов - транспорт холестерина и жирных кислот, поступающих с пищей, из кишечника в периферические ткани (скелетная мускулатура, миокард, жировая ткань, где используются в качестве энергетического субстрата) и печень. В состав белковой оболочки хиломикронов входят апопротеин В-48. Апопротеин В-48 синтезируется только в клетках кишечника. В его отсутствие хиломикроны не образуются. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток хиломикроны поступают в кровь. В крови хиломикроны взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апо С-II и апо Е, образуя зрелые формы. Белок апо С-II является активатором фермента липопротеинлипазы, белок апоЕ необходим для удаления из крови остаточных хиломикронов.

ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Состоят из 60% жиров и 18% фосфолипидов. Белки и холестерин примерно в равных долях.

Метаболизм лпонп

1. Первичные ЛПОНП образуются в печени из пищевых жиров, поступающих с хиломикронами, и новосинтезированных из глюкозы жиров. Содержат только апоВ-100;

2. В крови первичные ЛПОНП взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы.

3. На эндотелии капилляров зрелые ЛПОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы с образованием свободных жирных кислот. Жирные кислоты перемещаются в клетки органа, либо остаются в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани.

4. Остаточные ЛПОНП (также называемые липопротеины промежуточной плотности, ЛППП)

ЛПНП (липопротеины низкой плотности) являются наиболее атерогенными,

являются основной транспортной формой ХС. Содержат около 6% ТГ, максимальное количество ХС (50%) и 22% белка.

Частица ЛПНП содержит в качестве белковой компоненты одну молекулу аполипопротеина B-100 (апоB-100), который стабилизирует структуру частицы и является лигандом для ЛПНП рецептора. Размеры ЛПНП варьируют от 18 до 26 нм.^.

ЛПНП образуются из ЛПОНП в процессе гидролиза последних под действием липопротеинлипазы и печёночной липазы. При этом относительное содержание триглицеридов в частице заметно падает, а холестерина растёт. Таким образом, ЛПНП являются завершающим этапом обмена эндогенных (синтезированных в печени) липидов в организме. Они переносят в организме холестерин, а также триглицериды, каротиноиды, витамин Е и некоторые другие липофильные компоненты.

Уровень холестерина ЛПНП коррелирует с высоким риском развития атеросклероза и таких его проявлений, как инфаркт миокарда, инсульт и окклюзия периферических артерий. По этой причине холестерин ЛПНП часто называют «плохим холестерином» в противоположность «хорошему холестерину» ЛПВП. Стоит отметить, что мелкие ЛПНП— более атерогенны, чем более крупные.

Наследственной формой заболевания с высоким уровнем ЛПНП является наследственная гиперхолестеринемия или гиперлипопротеинемия II типа.

Поглощение клетками ЛПНП

В случае, если клетке необходим холестерин, она синтезирует ЛПНП-рецепторы, которые после синтеза транспортируются к клеточной мембране. ЛПНП, циркулирующие в крови, связываются с этими трансмембранными рецепторами и эндоцитируются клеткой. После поглощения ЛПНП доставляются в эндосомы, а затем в лизосомы, где эфиры холестерина гидролизуются, и холестерин поступает в клетку.

ЛПВП (липопротеины высокой плотности) - образуются в клетках печени. Это самые маленькие липопротеины. – 7-14нм. Они состоят из белков (50%), 75% приходится на апопротеин А.; 30% - составляют фосфолипиды.

После выхода из гепатоцита они имеют дискообразную форму, но, циркулируя в крови и поглощая холестерин, они превращаются в шарообразные структуры. Функция ЛПВП - выведение избытка холестерина из клеток периферических тканей. Этому способствует печеночный фермент – лецитин-холестерол-ацилтрансфераза, который находится на поверхности ЛПВП, за счет взаимодействия с апапротеином А.. Этот фермент обеспечивает трансформацию холестерина в его эфиры и перевод в ядро. Именно это дает возможность ЛПВП выводить избыточный холестерин. Далее ЛПВП поступают в печень и избыток холестерина выводится с желчью.

В крови липопротеины и хиломикроны встречаются с двумя липазами – липазой липопротеинов и печеной липазой триацилглицеринов.

Липаза липопротеинов находится на поверхности эндотелия капилляров мышечной и жировой ткани. Эта липаза имеет сродство к апопротеину-С, поэтому связывается с ЛПОНП и хиломикронами. В ядре жиры расщепляются до жирных кислот, которые поступают в клетки жировой ткани, там превращаются триглицериды и накапливаются про запас, и в мышечные клетки, где используются в качестве энергетического субстрата. Остатки хиломикронов теряют апопротеин С и связываются с ЛПВП.

Печеночная липаза триглицеридов также расщепляет жиры в хиломикронах и ЛПОНП, но продукты ее расщепления утилизируются клетками миокарда и скелетной мускулатурой. Хиломикроны превращаются в остатки хиломикронов, а ЛПОНП – в ЛПНП.

Поддержание холестеринового обмена происходит в автоматическом режиме с участием специфических рецепторов липопротеинов, расположенных на мембране гепатоцитов. Синтез холестерина в гепатоцитах определяется общим числом и загруженностью рецепторов к ЛПНП и ЛПВП. При низком уровне холестерина и малом количестве рецепторов активируется в гепатоцитах синтез холестерина. Взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП при нормальной экспрессии ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пиноцитозу молекулярного комплекса. После пиноцитоза комплекс инкорпорируется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина гидроксиметилглютарил-коэнзим А-редуктазы. С возрастом наблюдается ограничение этого рецепторного механизма, и повышенное поступление холестерина не сопровождается ограничением его синтеза в печени. Более того, в атерогенных условиях гепатоциты переходят на новый тип выведения холестерина: в гепатоцитах активируется синтез апопротеина В и усиливается образование и выделение ЛПОНП.

Таким образом, основная часть атерогенных липопротеинов образуется, метаболизируется и выводится из организма печенью, поэтому за развитие атеросклероза ответственны нарушения в регулировании обмена этих частиц в печени.

Основа возникновения атеросклероза нарушение обмена холестерина и преобладание атерогенных липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП). В настоящее время доказано, что стартовой чертой атеросклероза является окислительная модификация липопротеинов, связанная с продолжительным нарушением баланса в организме между про- и антиоксидантами. Особенно подвержены окислительной модификации ЛПНП, так как содержат много линолевой кислоты.

Выяснилось, что липопротеины имеют собственную защиту от окислительного стресса в виде молекул ά-ТФ,β-каротина и других, общее содержание которых достигает 14 нМ/мг белка в липопротеине. Но даже в норме в ЛПНП обнаружено большое содержание гидроперекисей. Способность к окислению ЛПНП возрастает при их попадании в интиму сосудов.

Кроме того, важным фактором атеросклеротического поражения сосудов является повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия способствует поступлению ЛПНП в сосудистую стенку. Эндотелий и в норме повреждается наиболее значимо в магистральных сосудах при повышенных механических нагрузках. В поврежденные участки направляются ЛПНП, доставляющие энергетический субстрат для восстановления, но в этих участках они вступают в контакт со свободными металлами переменной валентности, следствием чего является их окислительная модификация. Окисленные ЛПНП становятся токсичными для эндотелия. Кроме гиперлипидемии на эндотелий влияют и другие факторы: артериальная гипертензия, гормональная дисфункция, изменение реологии крови, курение, диабет.