61.Лікарська стійкість мікроорганізмів

здатність мікроорганізмів зберігати життєдіяльність, включаючи розмноження, незважаючи на контакт з хіміопрепаратами. Лікарська стійкість (резистентність) мікроорганізмів відрізняється від їх толерантності, при якій мікробні клітини не гинуть у присутності хіміопрепаратів з-за зменшеного кількості аутолитических ферментів, але і не розмножуються. Л. у.м. - широко поширене явище, що перешкоджає лікуванню інфекційних хвороб. Найбільш вивчена стійкість бактерій.

Розрізняють лікарську стійкість, природно притаманну мікроорганізмів і виникла в результаті мутацій або придбання чужорідних генів. Природна Л. у.м. зумовлена відсутністю в мікробній клітині мішені для хіміопрепаратів або непроникністю для них оболонки мікробної клітини. Вона властива, як правило, всім представникам даного виду (іноді роду) бактерій у відношенні до конкретної групи хіміопрепаратів. Прикладами можуть служити стійкість до пеніциліну мікоплазм із-за відсутності у них клітинної стінки і її синтезу ферментів - мішеней для пеніциліну, а також стійкість синьогнійної палички до еритроміцину у зв'язку з неспроможністю останнього проникати через оболонку до своїх мішенях-рибосом.

Лікарська стійкість мікроорганізмів як результат мутацій або придбання чужорідних генів представниками видів, початково чутливих до конкретних хіміопрепаратів, дістала поширення внаслідок створюваного широко застосовуваними препаратами селективного фону для виживання саме стійких форм бактерій. Так, частота виявлення пеніціллінові стафілококів в деяких регіонах досягає 80-90%, стрептомициноустойчивих - 60-70%, шигел, стійких до ампіциліну, - 90%, стійких до тетрацикліну і стрептоміцину - більш 50% і т.д.

У залежності від локалізації в хромосомі або плазмиде генів, що обумовлюють стійкість, прийнято розрізняти Л. у.м хромосомного і плазмідного походження. Однак плазмідні гени можуть бути включені в хромосому, хромосомні гени - виявлятися в репликоне плазміди. Це пов'язано з наявністю транспозонів - генетичних елементів, здатних до переходу в клітці з одного репликона в інший.

Обмін генетичним матеріалом у бактерій шляхом кон'югації і трансдукції сприяє швидкому поширенню генів стійкості між штамами одного виду (рідше роду). Селективний фон, створюваний поруч постійно застосовуваних антибіотиків, може призводити до включення в плазміду декількох генів стійкості до різних хіміопрепаратів. Завдяки цьому виникають так звані полірезистентні штами бактерій. У плазмидном репликоне може виявитися одночасно і кілька генів, що обумовлюють стійкість до одного антимікробному агенту, але за рахунок різних механізмів. Гени, з якими пов'язана стійкість до певного антимікробному агенту, можуть мати в одній клітці і хромосомну, і плазмидную локалізацію, кодуючи різні механізми стійкості.

Лікарська стійкість мікроорганізмів нерідко носить индуцибельний характер, тобто експресія генів стійкості відбувається лише після контакту клітини з антимікробною агентом. Прикладом цього є часті випадки утворення інактивує ферменту після контакту культури бактерій з бета-лактамним антибіотиком.

Механізм антибіотикорезистентності

Активне виведення. В останні роки накопичуються дані про широке поширення серед грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів стійкості, пов'язаної з активним виведенням хінолонів. У штамів з високим рівнем стійкості до фторхінолонів цей механізм часто поєднується з модифікацією мішеней.  Модифікація мішені дії. Основною мішенню дії макролідних і лінкосамідних антибіотиків є 50S субодиниця бактеріальної рибосоми. Незважаючи на відмінності в структурі, всі ці антибіотики мають загальний ділянку зв'язування з рибосомою. У більшості бактерій стійкість виникає в результаті метилювання 23S-субодиниці рРНК. Відомо близько 20 генів (erm - erythromycin ribosome methylation), що кодують фермент метилаз, вони асоційовані з транспозонами і можуть локалізуватися як на плазміди, так і на хромосомах. Метилаза широко поширені серед багатьох аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій.  Активне виведення. Активне виведення макролідів і лінкосамідамі здійснюють кілька транспортних систем. Основне клінічне значення має система виведення, кодована mef -геном, поширена серед S.pneumoniae, S.pyogenes та багатьох інших грампозитивних бактерій. Відповідний білок-транспортер виводить 14- і 15-членні макроліди і забезпечує невисокий рівень резистентності. Значення цього механізму резистентності остаточно не встановлено. Лінкосаміди і 16-членні макроліди зберігають активність.  Ферментативна інактивація. Ферменти, инактивирующие макроліди та лінкосаміди, описані серед грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Деякі з них мають широкий субстратним профілем (макролідфосфотрансферази E.coli і Staphylococcus spp.), Інші інактивують тільки окремі антибіотики (ерітроміцінестерази, поширені серед сімейства Enterobacteriaceae, лінкоміцінацетілтрансферази стафілококів і ентерококів). Поширення та клінічне значення ферментів, инактивирующих макролідні антибіотики, невелика.  Активне виведення. Цей механізм є найбільш поширеним серед грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Детермінанти резистентності зазвичай локалізовані на плазміди, що забезпечує їх швидке внутрішньо- і межвидовое поширення. Частина генів і відповідні білки (TetA - TetE) поширені серед грамнегативних бактерій, інші (TetK, TetL) серед грампозитивних.  Захист рибосоми. Відомо сімейство захисних білків, що дозволяють бактерії синтезувати білок, незважаючи на зв'язування з рибосомою молекули тетрацикліну. Механізм подібної захисту невідомий. Описано, щонайменше, 5 генів, що кодують захисні білки, вони поширені серед грамнегативних і грампозитивних бактерій і детермінують стійкість до всіх тетрациклинам.  Модифікація мішені дії. Механізм дії глікопептидів полягає в блокуванні завершальній стадії синтезу пептидоглікану шляхом зв'язування молекули антибіотика з кінцевими амінокислотами в бічній пептидного ланцюжку (D-аланін-D-аланін).