2. Фармакотерапия

Лекарственная терапия предназначена для предупреждения и контроля симптомов, уменьшения частоты и тяжести обострений, улучшения состояния здоровья и переносимости физической нагрузки. Результаты клинических исследований показали, что на сегодняшний день ни одно из лекарств от ХОБЛ в долговременной перспективе не позволяет предупредить снижение функции легких. ЛС, обычно применяемые при лечении ХОБЛ, представлены в таблице 12.

Способы доставки бронхолитических препаратов. Бронхолитики способны вызывать клинически значимые неблагоприятные реакции при системном назначении, предпочтительным является ингаляционный способ доставки. При выборе способа доставки ингаляционных бронхолитиков исходят, в первую очередь, из способности больного правильно пользоваться ДАИ или другим ингалятором. Если назначается лечение ингаляционными препаратами необходимо уделять внимание эффективной доставке лекарств и обучению технике ингаляций. Больные с ХОБЛ могут иметь проблемы с координацией маневра, им бывает трудно пользоваться простыми ДАИ, поэтому необходим контроль техники ингаляций.

Таблица 12.

Лекарственные формы и дозы препаратов, применяемые при хобл

Препарат	Формы выпуска, дозы	Длительность действия, часы
Β2-агонисты
Короткодействующие
Фенотерол	ДАИ 100-200 мкг; р–р для небулайзера 1мг/мл; 0,05% сироп	4-6
Сальбутамол	ДАИ, ДПИ 100-200 мкг; р–р для небулайзера 5мг/мл; 0,024% сироп; таблетки 5 мг; ампулы 0,1; 0,5	4-6
Тербуталин	ДПИ 400-500 мкг, таблетки 2,5; 5 мг	4-6
Длительнодействующие
Формотерол	ДАИ, ДПИ 4,5-12 мкг; р–р для небулайзера 20мкг/2мл	12
Индакатерол	ДПИ 75-300 мкг	24
Салметерол	ДАИ, ДПИ 25-50 мкг	12
Антихолинергические препараты
Короткодействующие
Ипратропия бромид	ДАИ 20-40 мкг; р–р для небулайзера 0,25-0,5 мкг/мл	6-8
Окситропия бромид	ДАИ 100 мкг; р–р для небулайзера1,5 мкг/мл	7-9
Длительнодействующие
Тиотропий	ДПИ 18мкг; респимат 5 мкг	24
Комбинация короткодействущих Β2-агонистов и антихолинергических препаратов в одном ингаляторе
Фенотерол/ Ипратропий	ДАИ 200/80 мкг; р–р для небулайзера1,25/0,5 мкг/мл	6-8
Сальбутамол / Ипратропий	ДАИ 75/15 мкг; р–р для небулайзера0,75/0,5 мкг/мл	6-8
Метилксантины
Аминофиллин	Таблетки 200-600 мг, ампулы 240 мг	Варьирует, до 24
Теофиллин медленного высвобождения	Таблетки 100-600 мг	Варьирует, до 24
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС)
Беклометазон	ДАИ, ДПИ 50-400 мкг; р–р для небулайзера 0,2-0,4 мкг/мл
Будесонид	ДАИ, ДПИ 100, 200, 400 мкг; р–р для небулайзера 0,2; 0,25; 0,5 мкг/мл
Флутиказон	ДАИ, ДПИ 50-500 мкг
Комбинация длительнодействущих Β2-агонистов и ГКС в одном ингаляторе
Формотерол / будесонид	ДАИ 4,5/160 мкг; ДПИ 9/320 мкг
Салметерол / флутиказон	ДПИ 50/100, 250, 500 мкг; ДАИ 25/50, 125, 250 мкг
Системные ГКС
Преднизолон	Таблетки 5-60 мг
Метилпреднизолон	Таблетки 4; 8; 16 мг
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Рофлумиласт	Таблетки 500 мкг	24

В настоящее время существует альтернатива в виде ингаляторов, активируемых вдохом, и спейсеров. Для пожилых больных или больных с ментальными нарушениями предпочтительным является применение дозированного аэрозоля со спейсером или небулайзера.

При III и IV стадиях ХОБЛ, особенно при синдроме дисфункции дыхательной мускулатуры, наилучший эффект достигается при использовании небулайзеров, позволяющих повысить доставку препарата в дыхательные пути. Применение небулайзеров предпочтительнее у тяжелых больных, которые из-за выраженной одышки не могут совершить адекватный ингаляционный маневр, что, естественно, затрудняет использование ими ДАИ, ДПИ и спейсеров. По достижении же клинической стабилизации больные «возвращаются» к привычным средствам доставки (ДАИ, ДПИ).

Принципы бронхолитической терапии:

• бронхолитики занимают центральное место в симптоматическом лечении ХОБЛ;

• предпочтительной является ингаляционная терапия;

• бронхолитики назначаются «по требованию» или на регулярной основе для профилактики или уменьшения выраженности симптомов ХОБЛ. Для предупреждения темпов прогрессирования бронхиальной обструкции приоритетным является длительное и регулярное лечение;

• М-АХП являются препаратами первого ряда в лечении ХОБЛ и их назначение обязательно при всех степенях тяжести заболевания;

• комбинация бронхолитиков усиливает бронхолитический эффект и снижает риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного из препаратов;

• регулярное лечение бронхолитиками длительного действия более эффективное и удобное, чем лечение бронхолитиками короткого действия, но более дорогостоящее;

• регулярное лечение бронходилататорами длительного действия (тиотропия бромид, сальметерол, формотерол) рекомендовано со среднетяжелой ХОБЛ;

• выбор препарата зависит от доступности и индивидуального ответа на лечение в виде купирования симптомов и отсутствия побочных эффектов;

• ксантины эффективны при ХОБЛ, но с учетом их потенциальной токсичности являются препаратами «второй линии» и могут быть добавлены к регулярной бронхолитической терапии при более тяжелом течении болезни.

Эффективность бронхолитиков при ХОБЛ зависит от выраженности бронхолитического действия, продолжительности эффекта, дополнительных свойств: β- агонисты: противовоспалительное действие, теофиллин: ↑ активности ГКС, противовоспалительное действие; М-АХП: ↓ секреции бронхиальных желез.

Эффекты бронхолитиков: расширение бронхов: увеличение ОФВ₁; уменьшение воздушной ловушки и динамической гиперинфляции; уменьшение одышки и увеличение толерантности к нагрузке; увеличение качества жизни; снижение риска обострений ХОБЛ и летальности.

Характеристика бронхолитиков

Антихолинергические препараты: ингаляционное назначение АХП целесообразно при всех степенях тяжести заболевания.

АХП короткого действия. Наиболее известным из КДАХП является ипратропия бромид (ИБ), выпускаемый в форме ДАИ. Рекомендовано назначать ИБ по 40 мкг (2 дозы) четыре раза в день.

Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет применять их у пожилых больных ХОБЛ, с сердечно-сосудистыми заболеваниями. АХП не оказывают отрицательного влияния на секрецию бронхиальной слизи и процессы мукоцилиарного транспорта. КДАХП обладают более продолжительным бронхолитическим эффектом по сравнению с КДБА. Длительное применение ипратропия более эффективно для лечения ХОБЛ, чем длительная монотерапия КДБА. ИБ при длительном использовании улучшает качество сна, общее состояние, качество жизни, уменьшает число обострений заболевания. Эксперты Американского Торакального Общества предлагают применять ИБ «... так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту».

ДДАХП. Единственным представителем группы является тиотропия бромид (спирива) в форме капсул с порошком для ингаляций со специальным дозированным порошковым ингалятором ХандиХалер. Холиноблокирующее действие спиривы в дозе 18 мкг/сут почти в 10 раз превосходит таковое у ипратропия. Спирива вызывает наибольший по продолжительности бронходилатирующий эффект — более 24 часов. Долговременное лечение тиотропием (в течение 12 месяцев) сопровождается улучшением показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни больного, снижением частоты обострений ХОБЛ, увеличивает время до первого обострения и уменьшает число госпитализаций, связанных с обострением заболевания. Важное преимущество ингаляционных АХП — минимальная частота и выраженность нежелательных реакций. Самая частая их них — сухость во рту при применении спиривы, как правило, не приводит к прекращению приема препарата. Показано, что введение тиотропия с помощью ингалятора Респимат может вызывать токсический эффект, что требует сравнения токсичности тиотропия при введении с помощью ХандиХалера.

Β₂ -агонисты

Β₂ -агонисты короткого действия. При легком течении ХОБЛ рекомендуется применение КДБА «по требованию». Действие КДБА (сальбутамол, фенотерол) начинается в течение нескольких минут, достигая пика через 15-30 минут, и продолжается в течение 4—6 часов. Больные в большинстве случаев отмечают облегчение дыхания сразу после применения препарата, что является несомненным их достоинством. Бронхолитическое действие β₂-агонистов обеспечивается за счет стимуляции β₂-рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации АМФ происходит учащение биения ресничек эпителия и улучшение функции мукоцилиарного транспорта. Не рекомендуется регулярное применение КДБА в качестве монотерапии при ХОБЛ. Препараты этой группы могут вызывать системные реакции в виде преходящего тремора, возбуждения, повышения артериального давления, что может иметь клиническое значение у пациентов с сопутствующими ИБС и АГ. Однако при ингаляционном введении β₂-агонистов в терапевтических дозах эти явления встречаются редко.

Β₂- агонисты длительного действия. ДДБА, независимо от изменений показателей бронхиальной проходимости, могут улучшить клинические симптомы и качество жизни больных ХОБЛ, снизить число обострений. ДДБА уменьшают бронхиальную обструкцию за счет 12-часового устранения констрикции гладкой мускулатуры бронхов. Сальметерол улучшает состояние больных ХОБЛ при использовании в дозе 50 мкг дважды в день. Формотерол благоприятно влияет на показатели ФВД, симптомы и качество жизни у больных ХОБЛ. Кроме того, сальметерол улучшает сократимость дыхательных мышц, уменьшая слабость и дисфункцию дыхательных мышц. В отличие от сальметерола формотерол обладает быстрым началом действия (через 5—7 минут). Действие ДДБА достигает 12 часов без потери эффективности, что позволяет рекомендовать их для регулярного применения в терапии ХОБЛ. Новый ДДБА – индакатерол (онбрез бризхалер), продолжительность действия 24 часа, рекомендуют назначать молодым пациентам с первично-выявленной ХОБЛ и ранее не принимавшим длительно действующие бронхолитики; пациентам, получающим лечение, не соответствующее их тяжести по GOLD; пациентам, у которых назначение тиотропия недостаточно эффективно; возможна замена тиотропия на индакатерол или его добавление к проводимой терапии.

Комбинации бронхорасширяющих лекарственных средств. Комбинация ингаляционных β₂-агониста (быстродействующего или длительнодействующего) и АХП сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в качестве монотерапии. При среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ селективные β₂-агонисты рекомендуется назначать вместе с М-АХП. Весьма удобными и менее дорогостоящими являются фиксированные комбинации препаратов в одном ингаляторе (беродуал = ипратропий 20 мкг + фенотерол 50 мкг). Комбинация бронходилататоров с различным механизмом действия повышает эффективность и снижают риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного препарата. При длительном приеме (в течение 90 дней и более) ипратропия в комбинации с β₂-агонистами не развивается тахифилаксия. Рационально сочетание АХП с ДДБА.

Теофиллины длительного действия. Бронходилатирующий эффект теофиллинов уступает таковому β₂-агонистов и АХП, но прием внутрь (пролонгированные формы) или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначаются) вызывает ряд дополнительных эффектов: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляция центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных. Ксантины могут быть добавлены к регулярной ингаляционной бронхолитической терапии при более тяжелом течении болезни при недостаточной эффективности АХП и β₂-агонистов. Применение пролонгированных форм теофиллина может быть показано при ночных проявлениях болезни. В настоящее время теофиллины относятся к препаратам второй очереди. Возможно также назначение теофиллинов и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки. Применение теофиллина при ХОБЛ ограничивается риском нежелательных реакций.

Глюкокортикостероиды.

Эффекты ГКС: снижение потери ОФВ₁, уменьшение системного воспаления, снижение риска обострений ХОБЛ и общей летальности.

Ингаляционные ГКС, по сравнению с системными, имеют более безопасный клинический профиль. Использование иГКС при ХОБЛ обусловлено данными о важности воспалительного процесса в прогрессирования ХОБЛ, однако при ХОБЛ природа воспаления значительно отличается от воспаления при БА, поэтому эффективность иГКС при ХОБЛ не так высока. Согласно рекомендациям GOLD, регулярная терапия иГКС показана больным с симптомами ХОБЛ при ОФВ₁< 60% и повторными обострениями (³ 3 в год) дополнительно к бронхолитической терапии. Не все пациенты одинаково отвечают на лечение иГКС. Проводимая терапия была наиболее эффективной у больных с преимущественно обструктивным вариантом ХОБЛ – у них наблюдался наибольший прирост ОФВ₁ и более выраженное уменьшение диспное. Терапия также оказалась эффективной (значительное повышение ОФВ₁) у больных со смешанным вариантом ХОБЛ, но не привела ни к каким-либо функциональным или клиническим изменениям у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом.

Эффективность лечения оценивается через 6—12 недель применения ИГКС с помощью бронходилатационного теста. Ответ на лечение считается положительным при приросте ОФВ₁ на 12% и 200 мл и более к исходной величине в бронхолитическом тесте. Тест должен применяться у больных, имеющих ОФВ₁ > 50%, остальным пациентам с тяжелым течением ХОБЛ назначение ИГКС показано длительно, вне зависимости от его результата.

Монотерапия ИГКС больных ХОБЛ не рекомендуется, они назначаются совместно с бронхолитиками. ГКС предпочтительнее назначать в виде дозированных аэрозолей, однако выраженная бронхиальная обструкция может препятствовать доставке препарата, вводимого ингаляционным путем, в нижние отделы респираторного тракта. В таких случаях рекомендуется начать введение ГКС через рот или инфузионным методом (менее предпочтительно) с последующим переходом (при достижении бронходилатации) на ингаляционный способ введения.

К сожалению, даже ингаляционное длительное применение ГКС не снижает темпы ежегодного снижения ОФВ₁ у пациентов с ХОБЛ.

Комбинация ИГКС и ДДБА более эффективна в терапии ХОБЛ, чем применение отдельных компонентов (рисунок 4). Такая комбинация демонстрирует синергизм действия и позволяет воздействовать на патофизиологические компоненты ХОБЛ: бронхиальную обструкцию, воспаление и структурные изменения дыхательных путей, мукоцилиарную дисфункцию (рисунок). Комбинация ДДБА и ИГКС обуславливает более выигрышные соотношения «риск/польза» по сравнению с отдельными компонентами, способна увеличить выживаемость больных ХОБЛ. Показана целесообразность применения фиксированной комбинации у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения по сравнению с раздельным использованием каждого из этих ЛС. Комбинированная терапия может быть рекомендована для регулярного лечения больных ХОБЛ со значением ОФВ₁ < 60% от должных величин и повторными обострениями в анамнезе, у которых выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронхолитиками. Лечение ИГКС в сочетании с ДДБА может уменьшить частоту обострений и улучшить качество жизни у больных ХОБЛ.

Таблетированные ГКС. Системные ГКС имеют много побочных эффектов. При ХОБЛ важным побочным эффектом длительного лечения системными ГКС является стероидная миопатия, которая приводит к мышечной слабости, снижению функциональной способности больных и дыхательной недостаточности у больных с развернутой клинической картиной ХОБЛ.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4. Основным действием иФДЭ-4 является подавление воспаления путем блокирования распада внутриклеточной цАМФ. ИФДЭ-4 рофлумиласт (даксас) используется внутрь 1 раз в день и не обладает непосредственной бронхолитической активностью, хотя выявлено, что он вызывает увеличение ОФВ у пациентов, употребляющих салметерол или тиотропий. Рофлумиласт позволяет снизить частоту среднетяжелых и тяжелых обострений, при которых требуется применение ГКС, на 15–20% у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ и наличием обострений в анамнезе. У иФДЭ-4 больше побочных эффектов, чем у ингаляционных ЛС. Наиболее частыми из них являются тошнота, снижение аппетита, боли в животе, диарея, нарушение сна и головная боль. Побочные эффекты появляются обычно в начале приема препарата, а затем, при продолжительном лечении, сходят на нет. При применении рофлумиласта наблюдалась не до конца ясная потеря массы тела в среднем на 2 кг, что заставляет мониторировать массу тела и избегать назначения препарата у истощенных пациентов. Рофлумиласт и теофиллин не следует назначать в комбинации.

Рисунок 4. Эффекты комбинированных препаратов (КП),

содержащих ИГКС и ДДБА, при ХОБЛ (многокомпонентном заболевании)

ИГКС может улучшать функцию легких и преносимость физических нагрузок

Мукоцилиарная дисфункция

Системные компоненты

Воспаление дыхательных путей

Бронхоспазм

Структурные изменения

ДДБА улучшает функцию легких, динамическую гиперинфляцию и переносимость физических нагрузок

ДДБА улучшает мукоцилиарный клиренс

КП оказывают противовоспалительный эффект в отношении основных клеток воспаления и медиаторов ХОБЛ

ДДБА увеличивают сокращаемость гладкой мускулатуры легких

КП подавляет пролиферацию и дифференциацию фибробластов дыхательных путях

ДДБА восстанавливает сократимость гладких мышц

Ограничение воздушного потока

Α₁-антитрипсинзамещающая терапия проводится молодым людям с тяжелым наследственным дефицитом α₁-антитрипсина и установленной эмфиземой. Однако этот метод лечения очень дорог, недоступен в большинстве стран и не рекомендуется тем больным ХОБЛ, у которых заболевание не связано с рассматриваемой патологией.

Антибиотики. Профилактическое, постоянное применение антибиотиков не приводит к снижению частоты обострений при ХОБЛ. В настоящее время нет доказательств полезности применения антибиотиков с другой целью, нежели лечение инфекционных обострений ХОБЛ и других бактериальных инфекций.

Муколитические средства. Муколитики (мукокинетики, мукорегуляторы: Амброксол, Карбоцистеин, Фенспирид, препараты йода и др.) показаны ограниченному контингенту больных стабильной ХОБЛ при наличии вязкой мокроты. Эффективность муколитиков при лечении ХОБЛ невелика, хотя у некоторых больных с вязкой мокротой состояние может улучшаться. Для профилактики обострения ХОБЛ представляется перспективным длительное применение муколитика N-ацетилцистеина (NAC), обладающего одновременно и антиоксидантной активностью. Прием NAC (флуимуцила) в течение 3—6 месяцев в дозе 600 мг/сутки сопровождается достоверным уменьшением частоты и продолжительности обострений ХОБЛ.

Иммунорегуляторы (иммуностимуляторы, иммуномодуляторы). В исследованиях, касающихся применения иммунорегуляторов у больных ХОБЛ, было выявлено снижение тяжести и частоты обострений. Однако, прежде чем будет рекомендовано регулярное применение такого вида терапии, потребуются дополнительные исследования для изучения ее долгосрочных эффектов.

Противокашлевые препараты. Постоянное применение противокашлевых препаратов при стабильной ХОБЛ не рекомендуется. Кашель, являясь беспокоящим симптомом при ХОБЛ, имеет существенное защитное значение.

Вазодилататоры. Оксид азота противопоказан больным ХОБЛ в стабильной фазе. Руководства по лечению легочной гипертензии, связанной с ХОБЛ, не рекомендуют использовать препараты, воздействующие на эндотелий.

Наркотики (морфин). Применение таблетированных или парентеральных форм опиоидов является эффективным способом борьбы с одышкой у больных с тяжелыми формами ХОБЛ. Однако имеются данные, что морфин, применяющийся для уменьшения одышки, может вызывать ряд серьезных побочных эффектов и его использование может быть успешным только у некоторых пациентов, чувствительных к этому методу лечения.

Другие препараты. Недокромил и антагонисты лейкотриенов не рекомендуются для лечения ХОБЛ. Отсутствуют доказательства преимуществ, но имеются некоторые доказательства вреда (злокачественное развитие и пневмония) применения инфликсимаба. Нет доказательств эффективности лечения ХОБЛ травами; другие альтернативные методы врачевания (например, акупунктура, гомеопатия) не проходили адекватного тестирования.

Оксигенотерапия. Коррекция гипоксемии с помощью подачи кислорода является патогенетически обоснованным методом лечения. Различают кратковременную и длительную оксигенотерапию. Первая используется при обострениях ХОБЛ. Вторая применяется при крайне тяжелом течении ХОБЛ, постоянно или ситуационно (при физической нагрузке и во время сна). При стабильном течении ХОБЛ предпочтительнее постоянная длительная оксигенотерапия, которая увеличивает выживаемость больных ХОБЛ, уменьшает выраженность одышки, прогрессирование легочной гипертензии, снижает вторичный эритроцитоз, улучшает качество жизни и нейропсихический статус пациента. Длительное лечение кислородом должно проводиться не менее 15 часов в день. Оксигенотерапия никогда не должна назначаться больным, которые продолжают курить или страдают алкоголизмом. В качестве источников кислорода используются баллоны со сжатым газом, концентраторы кислорода и цилиндры с жидким кислородом. Наиболее экономичны и удобны для домашнего использования концентраторы кислорода.

Вентиляционная поддержка. У ряда больных ХОБЛ кислородотерапия может приводить к нарастанию гиперкапнии, особенно во время сна. Учитывая, что в основе функциональных изменений у больных ХОБЛ лежат необратимые структурные изменения, респираторная поддержка должна проводиться длительно, на постоянной основе, в домашних условиях. Показаниями к вентиляционной поддержке у больных ХОБЛ являются: РаСО₂ > 55 мм рт. ст. или РаСО₂ в пределах 50—54 мм рт. ст. в сочетании с ночной десатурацией и частыми эпизодами госпитализации больного. Вентиляционная поддержка проводится неинвазивно, при помощи маски.

Хирургическое лечение. В настоящее время используется буллэктомия, операции по уменьшению легочного объема и трансплантация легких. Показанием для буллэктомии при ХОБЛ является наличие у пациентов буллезной эмфиземы легких с буллами большого размера. Эта операция приводит к уменьшению одышки и улучшению функции легких. Операции по уменьшению легочного объема и трансплантации легких остаются пока эксперементальной паллиативной процедурой, не рекомендуемой для широкого применения.