Биотрансформация

Биотрансформация – комплекс физико-биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которого образуются метаболиты, которые способны выводится из организма.

Значение биотрансформации - перевод чужеродного и потенциально опасного для организма

вещества в достаточно водорастворимое соединение, чтобы быстро вывести его с мочой, желчью,

потом.

Специальных систем для инактивации лекарств нет, поэтому биотрансформация лекарств не

всегда осуществляется в полной мере.

Ткани (органы) в которых происходит метаболизм лекарственных средств (перечислены в порядке убывания значимости органа):

• в эпителиальных клетках печени (90%) - в микросомальном аппарате

• в почках

• в плазме крови

• в тканях желудочно-кишечного тракта (стенка кишечника)

• в легких

• в коже

Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же препаратов у людей со здоровой печенью может отличаться в 6 и более раз.

Процессы биотрансформации сильно страдают при заболеваниях печени.

Метаболическая трансформация

Типы реакций метаболизма лекарственных средств в организме:

1. Несинтетические (окисление, восстановление, гидролиз)

• Микросомальные – реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума, в основном в печени

Немикросомальные – реакции катализируемые ферментами др. локализации (в печени, в плазме крови, стенка кишечника и т.д.), катализируют реакции конъюгации, восстановления и гидролиза лекарственного средства.

ОКИСЛЕНИЕ

Один из наиболее частых путей инактивации.

Отнятие водорода может сопровождаться присоединением различных радикалов. Большинство лекарств окисляется неспецифической ферментной системой гепатоцитов (микросомальные оксидазы), для чего требуется энергия, получаемая при окислении глюкоза, и дополнительный кислород.

ВОССТАНОВЛЕНИЕ

Сравнительно редкий путь.

Характерен для гормонов стероидной структуры и некоторых нитратов. Под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов.

ГИДРОЛИЗ

Путь инактивации сложных эфиров и амидов. Сложная эфирная связь расщепляется легче амидной. Ферменты - эстеразы, амидазы.

1. Синтетические (конъюгация) – в результате конъюгации (соединении) лекарственного средства с эндогенным субстратом (АК, ферменты, метильные группировки и т.д.) молекула ЛВ становится более полярной Þ более легче выводится из организма

КОНЪЮГАЦИЯ

Процесс связывания лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом,

присутствующим в организме.

Процесс протекает в микросомах печени. Типичные реакции конъюгации:

• связывание с уксусной кислотой (ацетилирование)

• связывание с глюкоуроновой кислотой

• связывание с сульфатом

• связывание с глицином

• метилирование по азоту, сере

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо следовать за метаболической трансформацией.

Процессы метаболической трансформации и конъюгации лимитируют во времени действие

веществ, так как в результате лекарственные средства обычно теряют свою биологическую

активность.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут

приводить к повышению активности образующихся соединений.

В процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации (индукции ферментов).

Особо следует выделить такой важный процесс как микросомальная биотрансформация, который протекает в печени. Из курса биоорганической химии Вам известно что в гепатоцитах содержится оптимальный набор ферментов, которые осуществляют окисление чужеродных для организма пациента веществ, в т.ч.и ЛВ. Особое значение при этом занимают цитохромы системы Р450 (стартовые компоненты окисления) и ферменты оксидаз-редуктазной системы (промежуточные компоненты окисления).

Все лекарственные средства по отношению к микросомальным ферментам печени условно подразделяются на следующие группы:

Ингибиторы метаболизма – снижают активность микросомальных ферментов (хлорпромазин, циметидин, амиодарон, индометацин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин)

Индукторы метаболизма – повышают активность микросомальных ферментов (трициклические антидепрессанты, барбитураты, нейролептики, бутадион, димедрол, дифенин, карбамазепин, кофеин, рифампицин, этанол)

При оценке степени биотрансформации лекарственного средства печенью следует учитывать также следующие факторы:

• Ф

  Печеночный клиренс

  ункциональное состояние печени

• Объем притекающей к печени крови

• Скорость печеночного кровотока

• Функциональная способность ферментов печени

Все лекарственные средства подразделяются на две условные группы:

Лекарственные средства с высоким печеночным клиренсом (flow limited drugs) – для этой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови. Метаболизм данной группы лекарственных средств зависит от скорости кровотока.

Лекарственные средства с низким печеночным клиренсов (capacity limited drugs) – метаболизм данной группы зависит в основном от емкости ферментных систем печени, метаболизирующих лекарственные средства.

ВЫВЕДЕНИЕ (экскреция)

1. Почечная экскреция – основной путь

Основные механизмы почечной экскреции:

1. Клубочковая фильтрация

2. Канальцевая секреция

3. Канальцевая реабсорбция

Клубочковая фильтрация

Процесс пассивный. Осуществляется в клубочках нефронов.

В первичную мочу из протекающей крови поступают вещества с молекулярной массой не более 5000.. Скорость зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов). Клубочковая фильтрация ЛВ происходит путем пассивной диффузии и зависит от двух основных факторов:

1. Молекулярной массы выводимого из организма ЛВ  связывание ЛВ с белком плазмы крови замедляет фильтрацию, т.к. фильтроваться может только та часть ЛВ, которая не связана с белком. Фракции лекарств, связанные с белками, не фильтруются

2. Функциональной способность почек  ее определяют косвенно методом определения клиренса эндогенного креатинина

Существуют определенные формулы определения клиренса эндогенного креатинина:

Канальцевая секреция

Активный процесс

Осуществляется в проксимальных (начальных) отделах канальцев. Два раздельных механизма - для катионов и для анионов. Обеспечивается специальным транспортным механизмом с затратой энергии.

Выводятся свободные фракции и сорбированные на белках крови.

Канальцевая реабсорбция

Пассивный процесс.

Осуществляется в дистальных (конечных) участках почечных канальцев.

Обратная направленность.

Часть профильтрованного в почках лекарственно вещества и его метаболитов всасывается обратно в кровь.

Реабсорбируются лишь недиссоциированные липоидотропные молекулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этилового спирта.

Степень реабсорбции зависит от рН мочи.

На скорость реабсорбции ЛВ влияет рН мочи:

• При щелочной реакции мочи – быстрее экскретируются кислые вещества

• При кислой реакции мочи – быстрее экскретируются основания

В норме рН мочи колеблется от 4 до 8 (чаще кислая).

Путем почечной секреции выводятся в неизмененном (активном) виде гидрофильные лекарственные средства, липофильные лекарственные средства выводятся в виде метаболитов (неактивные соединения).

2. Печеночная экскреция – выведение лекарственных средств и их метаболитов с желчью через ЖКТ

Реальное значение имеет способность печени экскретировать с желчью большинство лекарств.

Но препараты - слабые основания затем возвращаются в кровь (печеночно-кишечный кругооборот).

Вторичное всасывание можно задержать адсорбентами.

3. Иные пути экскреции – выведение лекарственных средств и их метаболитов через легкие и железы внешней секреции (потовые, сальные, слюнные, слезные и т.д.)