1.4. Патофизиология повреждения клетки

1-оперделение понятия повреждения. Причины повреждения клеток. Избирательность и специфичность повреждения.

Не существует ни одного патологического процесса, кото­рый возникал бы без повреждения клеток. Повреждение- нарушение структурной и функциональной организации клеток и межклеточного вещества тканей и органов, которое сопровождается нарушением их жизнедеятельности. Морфологически это проявляется дистрофией, атрофией или некрозом. Причины повреждения клеток:1-Воздействие экзогенных повреждающих факторов (фи­зических, химических, биологических и т. д.). Они действуют на клетки непосредственно или опосредованно, через изме­нение деятельности других систем. 2-Повреждение клеток может быть следствием генетиче­ских дефектов. Например, генетически обусловленное нару­шение активности некоторых лизосомальных ферментов при­водит к накоплению в клетках определенных липидов, гликогена. В результате формируются специфические дистрофические процессы.3-Повреждение клеток может быть связано с чрезмерно повышенной или пониженной функциональной нагрузкой. Так, при длительной гипофункции возникает атрофия клеток; при гиперфункции могут возникать гипертрофические и дистрофи­ческие процессы (например, в кардиомиоцитах при пороках сердца). 4-Вследствие включения регуляторных механизмов, когда в интересах организма как целого ухудшается жизнедеятельность отдельных клеток для обеспечения функции других, более важных. Это наблюдается в экстремальных ситуациях, сопровождающихся развитием стресса. Например, при голодании в ответ на гипогликемию в кровь в большом количестве выбрасываются глюкокортикоиды. Они уменьшают проницаемость клеточных мембран скелетной мускулатуры для глюкозы и тормозят в них активность гексокиназы. При длительном сохранении этого функционального тормоза может возникнуть их атрофия. Это не касается клеток нервной системы и миокарда, которые оказываются в преимущественном положении и тем самым увеличивают или сохраняют свою жизне­деятельность. В конечном итоге обеспечивается выживание орга­низма в неблагоприятных для него условиях.5- Повреждение клеток может быть связано ^естествен­ным процессом их •старения. В стареющих клетках происходит дегенерация митохондрий с одновременным снижением их ферментативной активности и повышение активности лизосомальных ферментов. Кроме того, стареющие клетки синтезируют белок антигенной природы, который встраивается в кле­точную мембрану. В результате клетка подвергается аутоиммунной «атаке» и погибают. Избирательность и специфичность повреждения Повреждающие факторы могут обладать избирательным действием на определенные ткани: нейротропным, гепатотропным, кардиотоксическим действием и т. д. Избирательность действия определяется как особенностями повреждающего агента, например, его способностью растворяться в липидах, входящих в состав клеточной мембраны, так и наличием соот­ветствующих рецепторов на поверхности клетки (например, токсин ботулинуса избирательно связывается с рецепторами нервных клеток), а также ферментативным спектром, поскольку многие химические вещества вызывают ингибирование опре­деленных ферментов. На действие патогенных факторов клетки отвечают одними и теми же, то есть неспецифическими реакциями: уменьшением мембранного потенциала, изменением деятельности клеточных мембран и внутриклеточных органоидов. Это сопровождается однонаправленными нарушениями обмена воды и электроли­тов, активности внутриклеточных ферментов, рН среды и т.д.Наряду с этим в повреждении всегда участвуют и специ­фические процессы, характерные для действия данного пато­генного агента. При термическом повреждении характерным будет денатурация белков и липидов; при действии ионизи­рующей радиации - активация свободно-радикальных процессов; при действии некоторых вирусов избирательно повреждаются ядерные структуры или рецепторы. Таким образом, в патоге­незе повреждения, наряду с неспецифическими процессами, всегда можно найти и специфические черты.

2- последствия повреждения основных клеточных органоидов.

1-Повреждение митохондрий приводит к нарушению процессов окислительного фосфорилирования. В результате снижается эффек­тивность энергетических процессов в клетке. Так, если при аэробном окислении одной молекулы глюкозы образуются: 2+36=38 молекул АТФ, то при выключении окислительного фосфорилирования в про­цессе анаэробного гликолиза из одной молекулы глюкозы образу ются всего 2 свободных молекулы АТФ. Это значит, что для получе­ния прежнего количества энергии необходимо окисление_ 19 молекул глюкозы. В результате увеличивается распад гликогена, креатинфосфата. При их дефиците усиливаются процессы глюконеогенеза, т.е. получение энергии из белков и жиров, что способствует развитию дистрофического процесса в клетке. 2. Повреждение эндоплазматического ретикулума (ЭПР) приводит: а)к нарушению депонирования ионов кальция в везикулах ЭПР и выходу его в цитоплазму, что существенно влияет на метаболические процессы в клетке; б) к нарушению микросомального окисления и способности клеток к детоксикации вредных и чужеродных, в том числе и лекарственных веществ; в) к нарушению деятельности рибосом, фиксированных на ЭПР и снижению синтеза белка. 3-Повреждение лизосом приводит к выходу в цитоплазму гидролитических ферментов (протеаз, липаз, нуклеаз и т. д.), наиболее активных в кислой среде и способных расщеплять практически любую структуру клетки. При их активации в клет­ке начинают преобладать катаболические процессы. В резуль­тате дело может закончиться аутолизом (самопереваривани­ем) клетки.4-Повреждение ядра приводит к изменению деятельности внутриядерных ферментов, принимающих участие в синтезе нук­леиновых кислот,"нарушению структуры ДНК и РНК, синтеза ферментов, участвующих в процессах метаболизма в клетке. Наиболее уязвимым местом ядра является РНК-полимераза. Значительные нарушения в ядре могут происходить при митотическом делении и заключаться в разрыве хромосом, отрыве части хромосом (делеции), переносе этого участка хромосо­мы на другую (транслокация) или в неправильном расхождении хромосом с неравномерным распределением их между двумя дочерними клетками. Как правило, эти нарушения приводят к снижению жизнеспособности или гибели клеток.

3-мех-мы, определяющ клеточн реактивность и ее изменения.

При оценке действия патогенного фактора на клетку не­обходимо учитывать как силу, продолжительность и характер его влияния, так и функциональное состояние клетки, проявля­ющееся ее пониженной или повышенной чувствит-тью. Эта чувствительность на протяжении индивидуальной жизни пре­терпевает значительные изменения, что связано с проблемой возрастной резистентности, но также и с сезонными, суточны­ми и другими ритмами, которым подвластны не только орга­низм, но и клетки. На поверхности клетки существует высокореактивная среда - гликокаликс. Состояние этой среды, содержащей мембранные рецепторы, определяет способность клетки отвечать на раздражение. Следует подчеркнуть, что поверхн белки мембран отражают генетическую информацию, заложенную в ядре, и что как виды белковых молекул, так и их взаимное расположение на мембране специфичны для данного вида к индивидуума, что и определяет как видовую, так и индивидуальную реактивность. Первым информатором о патогенном факторе являются мембранные рецепторы). Именно через них запускается меха­низм молекулярного ответа. В передаче информации участву­ют три компонента: расположенный на внешней поверхности мембраны рецептор; трансдюсер фосфолипидной природы и каталитическ компонент, находящийся на внутренней по­верхности мембраны, например, аденилатциклаза. Нарушение или изменение ответа на молекулярном уровне может быть связано: 1-С отсутствием или уменьшением количества клеточных рецепторов в результате генетического дефекта.2-С повреждением рецепторов. Оно может быть следст­вием денатурации белков под действием термических или хи­мических факторов; повреждения гликопротеидов рецептора, например, под действием опухолевых вирусов, продуктами перекисного окисления липидов, например, при стрессе.3-С конформационными изменениями структуры рецепто­ров. Это может быть следствием гормональных влияний или изменения электростатических сил между молекулами белков при сдвигах реакции внеклеточной среды в кислую или щелоч­ную сторону. Например, при связывании молекулы гормона-глюкагона со своим рецептором на поверхности печеночной клетки утрачивается структурное сродство к гормону рецепто­ру реагирующего на инсулин, расположенного на поверхнос­ти этой же клетки; в условиях ацидоза снижается чувствительность гладкомышечных клеток артериол к вазопрессорному дей­ствию катехоламннов. Эти изменения реактивности обратимы. 4-С повреждением внутримембранных фосфолипидов-транс-дюсеров (передатчиков). Это происходит при активации фосфолипаз или накоплении липидных перекисей. Такие процессы могут наблюдаться, например, в опухолевых клетках. В ре­зультате нарушается передача на субмембранный каталитичес­кий компонент.5-С изменением концентрации в клетке вторичных «посред­ников»: цАМФ, цГМФ, ионов кальция, инозитолтрифосфата, диацилглицерола, участвующих в реализации физиологическо­го ответа клетки.6-С включением приспособительных механизмов, обеспе­чивающих адаптацию клетки к действию патогенных факторов. Например, при интенсивном ультрафиолетовом облучении в клетках кожи откладывается меланин, защищающий их от по­вреждения. При хроническом действии ядов уменьшается про­ницаемость клеточных мембран для них и активируются фер­менты, их разрушающие. Благодаря этим механизмам изменя­ется реактивность клетки - она и организм в целом становятся более резистентными.

4-патогенез повреждения клетки и его исходы.

При действии самых разнообразных патогенных факторов в первую очередь происходит повреждение плазматической мем­браны» Функциональные мембраны клетки представляют со­бой барьеры для заряженных частиц (ионов) и молекул с мо­лекулярной массой выше 100-150. Эти вещества активно или пассивно накапливаются в пространствах, ограниченных мемб­ранами и обусловливают возникновение концентрационных (хи­мических) или электрохимических (ионных) градиентов на гра­ницах клетка - среда. Транспорт веществ происходит с участи­ем систем активного и пассивного транспорта. Системы пас­сивного переноса облегчают перемещение веществ в направ­ления градиента их концентраций через мембрану клеток. Де­ятельность этих систем не требует затрат энергии, однако и не является в полном смысле слова пассивной. Гидрофобный липидный слой представляет определенный барьер для прохож­дения растворимых в вода веществ. Предполагается наличие в мембране специальных мембранных каналов, деятельность которых определяется величиной и видом заряда их поверхно­сти и связана с механизмом активного транспорта. Система активного транспорта осуществляет перемещение веществ про­тив градиента их концентрации с расходом энергии макроэрги-ческих фосфатов. Так работает, например, система калий-на­триевого насоса. Эта система локализована в клеточной мемб­ране и за счет энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ выводит натрий из клеток и накапливает в ней калий. Разница в концентрации натрия и калия поддерживается, пока существу­ет живая клетка. Прекращение работы этой системы ведет к гибели клетки. Причины нарушения активного транспорта могут быть связаны:1-С недостатком_синтеза АТФ в клетке. Например, при по­вреждении мотохондрий, дефиците кислорода, глюкозы и т.д.2-С блокадой мембранных АТФ-аз. Например, сердечные гликозиды, блокируя "калий-натриевую АТФ-азу, могут прово­цировать возникновение аритмий.3-С повреждением мембран липидными перекисями, свобод­ными радикалами. Например, клеток миокарда при стрессе.Нарушение работы активного транспорта приводит к изменению деятельностимембранных каналов, т. е. к нарушению механизма пассивного транспорта. В результате изменяется поступление веществ в_ клетку и выведение метаболитов, накопление натрия и кальция в ней. Избыток кальция в цитоплазме поглощается митохондриями и ЭПР. При повреждении клетки ее способность удалять кальций через плазматическую Мембрану снижается. Буферная емкость митохондрий ограничена и слишком большой поток кальция может ее превысить. Митохондрии набухают, в матриксе их появляются преципитаты, в состав которых входит кальций, окислительное фосфорилирование угнетается. Повышении содержания кальция в цитоплазме приводит к увеличению содержания белка-кальмодулина. Он активирует гликолиз, снижает ресинтез гликогена, увеличивает расход АТФ й потребность клетки в кислороде. Активация гликолиза приводит к снижению рН в клетке и активации лизосомальных ферментов. В результате катаболические процессы в клетке начинают преобладать над анаболическими и способствуют дальнейшему прогрессированию ацидоза и повышению осмотического давления. Это вызывает перемещение воды из внеклеточн пространства и развитие отека. Развитие отека клетки усугубляет дистрофические процессы в ней. На определенном этапе ацидоз начинает угнетать гликолиз, что при­водит к значительному снижению содержания АТФ в клетке и еще более выраженной активации лизосомальных ферментов. Дефицит АТФ и активация лизосомальных ферментов (липаз и фосфолипаз) усугубляет повреждение мембран митохондрий и ЭПР, что приводит к нарушению процессов аккумуляции каль­ция в них и выходу его в цитоплазму. В этом случае кальций, который в нормальных условиях является жизненно важным ре­гулятором клеточного метаболизма, становится для клетки на­стоящим "убийцей". Реакции, обычно регулируемые кальцием, протекаю непрерывно, неконтролируемо. Активация липаз"и фосфолипаз, накопление продуктов липидного обмена (жирных кислот, перекисей) усугубляет повреждение клеточной мембра­ны, мембран лизосом и митохондрий, блокирует мембранные АТФ-азы, рецепторы и каналы ионной проницаемости. Так формируется ряд порочных кругов, приводящих к не­кробиозу клетки. Продукты перекисного окисления липидов вызывают повреждение спирали ДНК. Накопление ошибок ге­нетического кода становится одной из причин быстрого старе­ния клетки. Процесс повреждения может быть остановлен вклю­чением саногенетических механизмов. Следует диалектически оценивать значение изменении, возникающих при поврежде­нии. Некоторые звенья этого процесса имеют как патогенное, так и саногенное значение.

Исход повреждения зависит от равновесия между процессами повреждения и приспособления. При чрез­мерном или длительном, хроническом действии патогенных фак­торов повреждение из обратимого переходит в необратимое. Это заканчивается гибелью клетки, ее некрозом. Включение адаптивных механизмов может привести к пол­ному сохранению функции и жизнедеятельности клетки. Однако, чаще всего, особенно при хроническом действии раздражителей, в клетке возникают и накапливаются опреде­ленные структурные, функциональные и биохимические нару­шения, приводящие в конечном итоге к более быстрому изна­шиванию и старению клеток. При длительном действии экст­ремальных факторов внешней среды, большая часть энергии, образующейся в клетках, расходуется на адаптацию и приспо­собление к неблагоприятным условиям внешней среды, и меньше ее остается на осуществление процессов самообновления, в то время как в норме большая часть энергии тратится на вос­становительные процессы. В результате длительное действие неблагоприятных факторов внешней среды приводит к более быстрому изнашиванию и старению клетки, а значит и ограни­чению активной жизни индивида в целом.

1,5-конституция человека и механизмы формирования наследственной патологии.36-49

1-конституция человека, роль наследственности и внешней среды в ее формировании. Значение для организма и его патологии

Конституция человека - это совокупность стойких морфо-погических, биохимических и функциональных, в том числе пси­хических особенностей человека, формирующихся на генети­ческой основе в рамках нормы реакции.

Конституция - основа реактивности организма. Норма реакции - это диапазон изменчивости наследственного признака в различных условиях внешней среды. Наиболее изменчивы признаки, которые наследуются полигенно, то есть формирование которых зависит не от одной, а от нескольких пар генов. Доминантные аллели каждой пары бы суммируют свое влияние (аддитивное действие генов). В совокупности получается большая или меньшая выраженность признака. Полигенным наследованием определяются количе­ственные признаки, такие как рост, масса Тела, артериальное давление, содержание в крови тех или иных веществ, уровень интеллекта и другие психологические особенности. В формирований конституциональной патологии большое зна­чение имеет аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом. В достижении порога, то есть того критического уровня, закоторым возникает патология, кроме наследственных могут иметь значение и различные средовые влияния. После­дние нередко социально обусловлены. Например, питание лю­дей, уровень физических и эмоциональных нагрузок, воздей­ствие экологических нарушений, занятость женщин вне_семьи, в результате чего уменьшено общение ребенка с матерью. До недавнего времени последний фактор не принимали во внима­ние, хотя известно, что недостаток ласки, то есть недостаток у ребенка положительных эмоций, вызываемых лаской, наруша­ет формирование эмоциональной сферы. Это отражается на характере, личностных особенностях человека. Такую же роль играют равнодушие и жестокость по отношению к ребенку в семье или в детском учреждении. Формированию аномалий характера (акцентуаций и психопатий) способствует алкоголи­зация в детском и подростковом возрасте, а тем более в пери­од утробного развития. Фактором, очень неблагоприятным для формирования кон­ституции, является также позднее прикладывание новорож­денного к груди матери и недостаточно продолжительный пе­риод грудного вскармливания. С молозивом, а затем с моло­ком ребенок должен получать гормонально активные полипеп­тиды. Без них страдает формирование иммунологической и эндокринной систем организма. Иммунодефицит проявляется в дальнейшем не только пониженной устойчивостью к инфек­циям, но и повышением частоты опухолевых и аутоаллергических заболеваний. Высказывается суждение о том, что иммуно­логические нарушения у женщин являются одной из причин мно­гократных выкидышей и преждевременных родов. Отклонения же формирования эндокринной системы приводят к нарушениям обмена, проявляющимся ожирением - часто уже в детском возрасте, повышением опасности сахарного диабета, более ранним формированием атеросклероза. Значение констит для орг-ма и его патол Конституция определяет реактивность организма. От нее зависят индивидуальные возможности биологической и социальной адаптации. Конституция имеет огромное значение в этиологии, так как генетические дефекты могут высту­пать как в роли этиологического фактора, так и в роли условия. Кроме того, в конституции человека могут быть аномалии, которые сами по себе нарушают жизнедеятельность, причиняют страдания, то есть определяют патологическое со­стояние организма.

2- формирование патологии на основе наследственных нарушений ферментативных процессов.

Генетически обусловленным может быть отсутствие фер­мента, его дефект или нарушение регуляции его функции. В результате определенное звено обмена может быть усилено или, чаще, наоборот, будет ослаблено. Перерыв в цепи биохимических превращений называют «блокадой метаболизма». Она может быть полной или частичной. FBBBA--/C D T и от буквы С стрелка к E. Вещество-предшественник (В) заблокированной реакции (II) накапливается. Вещ-ва- продукта (С) становится недост-но, следовательно, и всех тех веществ, для синтеза которых оно необходимо (D, Е). Организм может страдать как из-за избытка предшественника, так и от недостатка продукта забло­кированной реакции. И то, и другое может вести к формиров­анию самых разнообразных дистрофических процессов. Ферменты обеспечивают синтез и разрушение всех гуморальных регуляторов (гормонов, простагландинов, кининов, компонентов ренин-ангиотензинной системы, регуляторов гемопоэза и лимфопоэза и многих других). Поэтому нарушение ферментативной активности может лежать в основе нарушения регуляции любой системы организма. Некоторые метаболиты обладают канцерогенным влиянием, например, образующ в процессе обмена триптофана и тирозина. В результате недостаточной активности обезврежи­вающих их ферментов возрастает концентрация канцерогенов в крови и моче. У таких людей имеется предрасположенность к опухолевым заболеваниям, особенно мочевыводящей сис­темы и системы кроветворения. Недостаток миелопероксидазы и др, ферментов в лейко­цитах снижает их защитную функцию. Нарушения обмена в эритроцитах в результате дефекта раз­личных ферментов может быть причиной гемолиза.Дефект ферментов свертывающей системы крови лежит в основе ряда форм повышенной кровоточивости (гемофилии). Дефект фермента может быть причиной и других патоло­гических проявлений.

3-формирование патологии на основе наследственных дефектов и неферментных белков.

Специальные белки осуществляют связывание веществ в кро­ви, транспорт их через мембраны клеток, входят в состав мем­бран клеток и их рецепторов, обеспечивают структуру соеди­нительной ткани и т. п. Дефект такого белка может быть след­ствием как нарушения матрицы ДНК, то есть синтеза аномаль­ного полипептида, так и следствием дефекта фермента, уча­ствующего в синтезе специального белка из полипептидов. Дефект связывающего белка крови изменяет активность связываемого им объекта (гормона, биологически активного

4-проявления конституциональной патологии.

5-особенности людей нормальных конституциональн типов и заболеваемость.

6- принципы профилактики и терапии конституциональн патологии

1,6-реактивность организма и ее роль в патологии 49-56

1-реактивность, ее значение для организма, формы проявления. Раективность и резистентность.

2-факторы, определяющие индивидуальную реактивность организма.

3-мех-мы изменения реактивности организма и пути направленного на нее воздействия.

4- тахифилаксия, ее механизмы

5-патогенез парааллергическ процессов типа феноменов шварцмана и санарелли.

1,7-иммунопатология 56-81

1-аллергия, ее роль в патологии человека, классиф

2-аллергены. Мех-мы сенсибилизации при аллергиях замедленного и немедленного типов.

3-антитела, участвующ в аллергич процессах и препятст им. Регуляция аллергогенеза.

4-патогенез аллергическ процессов анафилакт типа.

5-патогенез аллерг процессов цитотоксич и иммунокомплексн типов.

6-патогенез аллергических процессов замедленного и смешанного типов. Лекарствен аллергия.

7- аллергия и наслед-ть. Особ-ти формир-я аллерг явлений у детей

8-аутоаллергич процессы, мех-мы их возникновения

9-принципы профилактики и терапии аллергич процессов.

10-парааллергия

11-трансплантационный иммунитет, иммунологич толерантность, болезнь рант и аллерг болезнь

12-иммунодефециты-понятие, классифик, мех-мы.