Андрогены

синтезируются в сетчатой зоне коры надпочечников под контролем АКТГ (адренокортикотропного гормона), выделяемого гипофизом.

строение- С19-стероиды. В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов, из которых наиболее активный - дегидроэпиандростерон (ДЭА) и слабый - андростендион. Самый мощный андроген надпочечников тестостерон синтезируется в надпочечниках в небольшом количестве. Эти стероиды превращаются в более активные андрогены вне надпочечников. Тестостерон в незначительных количествах может превращаться в надпочечниках в эстрадиол. Но в норме продукция этих гормонов надпочечниками не играет существенной роли.

Сетчатая зона коры надпочечников вырабатывает половые гормоны (по большей части андрогены) и у женщин, и у мужчин, без зависимости от пола. Образование андрогенов происходит под контролем АКТГ и ЛГ, которые продуцируются гипофизом. Половые гормоны сетчатой зоны коры надпочечников играют важную роль в детском возрасте - в это время формируются вторичные половые признаки. Дегидроэпиандростерон - это слабый андроген, который может быть трансформирован в более сильный - тестостерон (основная функция ДГАС - служить материалом для выработки половых гормонов). Но у дегидроэпиандростерона есть и собственное назначение: он смягчает потенциальное разрушительное действие кортизола на клеточный иммунитет. Дегидроэпиандростерон может проникать внутрь и клетки и становиться в ней сырьем для произведения местных гормонов. 17-гидрооксипрогестерон является ресурсом для трансформации в андростендион, который является предшественником эстрадиола и тестостерона. Тест на 17-гидрооксипрогестерон имеет огромное значение при диагностике патологий беременности, связанных с гиперандрогенией. Также исследование является весьма информативным при патологии яичников и надпочечников, бесплодии, адреногенитальном синдроме. Тестостерон вырабатывается в надпочечниках в небольшом количестве. Научно доказано, что высокий уровень тестостерона во время развития плода влияет на его способность овладевать речью в будущем. Поэтому, именно среди мальчиков большое количество «молчунов», начинающих разговаривать только после трех лет.

Патология-гирсутизм и вирилизм у жен.

15. Гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа вырабатывает два иодаминокислотных гормона —трииодтиронин (Т3) и -тетраиодтиронии (Т4, тироксин) - регуляция общего метаболизма, развитие и дифференцировка тканей. Регулируют экспрессию генов по механизму, сходному с таковым для стероидных гормонов.

БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Заболевания щит. жел. принадлежат к наиболее часто встречающимся поражениям эндокр. сист. Их диагностика и лечение базируются на характерных особенностях физиологии и биохимии тиреоидных гормонов. Большим подспорьем в изучении этих особенностей является доступность радиоизотопов иода. Радиоактивный иод благодаря способности накапливаться в щит. жел. широко используется в диагностике и лечении ее заболеваний. Однако применение этого изотопа сопряжено с определенной опасностью, поскольку его избыток (так же, как и радиоактивные осадки) считают основным фактором риска возникновения рака щит. жел. Особенно это относится к детям и подросткам - клетки щит. жел. находятся в состоянии активного деления.

БИОСИНТЕЗ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Отличительная особенность тиреоидных гормонов - для их биологич. активности требуется микроэлемент иод. Почти во всех частях света иод является следовым компонентом почвы и поэтому в малых колич. присутствует в пище. Его превращение в форму, способную включаться в органич. соед., осуществляется с помощью сложного механизма. Известно, что щит. жел. синтезирует тиронин, причем образование этого вещества происходит в составе тиреоглобулина.

МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОГЛОБУЛИНА Биосинтез Тиреоглобулин служит предшественником тироксина (Т4) и трииодтиронина (Т3). Это большой иодированный гликозилированный белок с мол. массой 660000. Углеводы составляют 8—10% массы тиреоглобулина, иодид — в зависимости от содержания иода в пище-0,2-1%. Тиреоглобулин сост. из двух субъед. Он содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых представляет собой потенциальный сайт иодирования. Около 70% иодида в тиреоглобулине присутствует в составе неактивных предшественников—моноиодтирозина (МИТ) и дниодтирозина (ДИТ), 30% — в иодтиронильных остатках, Т4 и Т3. Если иод поступает в достаточном количестве, отношение Т4/Т3 составляет примерно 7:1. При недостаточности иода оно снижается, так же как отношение ДИТ/МИТ. Смысл синтеза молекулы из 5000 аминокислот для образов. неск. молекул модифицированной диаминокислоты - для конденсации тирозильных остатков или органификации иодида необходима конформация именно этой большой структуры. Тиреоглобулин синтезируется в базальной части клетки, перемещается к просвету и хранится во внеклеточном коллоиде; затем он вновь поступает в клетку и движется в направлении от апикальной к базальной ее части, гидролизуясь при этом с образованием активных гормонов Т3 и Т4.

Аминокислоты для синтеза тиреоглобулина, в том числе и тирозин, попадают в клетку через базальную мембрану и включаются в образующиеся субъединицы тиреоглобулина при участии полирибосом, прикрепленных кЭПР. Включение углеводного компонента начинается в цистернах шероховатого ЭПР и продолжается в комплексе Гольджи. Каждая молекула содержит более 20 углевод. цепей, которые могут быть короткими или длинными, простыми или разветвленными. «Упаковка», включая полимеризацию, далее идет в пузырьках Гольджи, мигрирующих к апикальной мембране клетки. Секреция тиреоглобулина в просвет фолликула происходит путем экзоцитоза. Все описанные процессы усиливаются тиреотропином: этот гормон (или сАМР) стимулирует и транскрипцию тиреоглобулинового гена.

• Гидролиз Тиреоглобулин представляет собой форму хранения Т3 и Т4 в коллоиде и обеспечивает поступление этих гормонов в кровь на протяжении неск. недель. После стимуляции щит. жел. тиреотропином (или с АМР) уже за неск. мин.заметно увелич. число микроворсинок на апикальной мембране. В ходе зависимого от микротрубочек процесса происходит захват тиреоглобулипа, а последующий пиноцитоз обеспечивает его перенос обратно в фолликулярную клетку. Фагосомы сливаются с лизосомами с образованием фаголизосом, в которых различные кислые протеазы и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин на аминокислоты, включая иодтиронины. Т4 и Т3 высвобождаются в кровь из базальной части клетки, вероятно, путем облегченной диффузии. Отношение Т4/Т3 в крови ниже, чем в тиреоглобулине, откуда следует, что в щит. жел. должно иметь место избирательное деиодирование Т4. Ежедневная секреция гормонального иода щитовидной железой составляет 50 мкг. С учетом среднего захвата иодида (25—30% потребленного иодида) дневная потребность в нем колеблется от 150 до 200 мкг.

большая часть иодида в тиреоглобулине не входит в состав иодтиронинов: около 70% его приходится на неактивные соединения МИТ и ДИТ. Эти аминокислоты высвобождаются при гидролизе тиреоглобулина, а иодид отщепляется от них присутствующей в системе NAD PH-зависимой деиодиназой, которая обнаруживается также в почках и печени. Иодид, выделяющийся из МИТ и ДИТ, образует внутри щит. жел. существенный пул, отличный от I-, поступающего из крови. В равновесных условиях количество иодида, которое входит в щитовидную железу, соответствует количеству, покидающему железу. Если 1/3 иодида тиреоглобулина выходит из железы (в виде Т4 и Т3), то, следовательно, 2/3 доступного для процессов биосинтеза иодида образуются в ней благодаря деиодированию МИТ и ДИТ.

МЕТАБОЛИЗМ ИОДИДА

Концентрирование иодида. Щит. жел. (так же как и как молочная жел., плацента, слюнные железы и желудок) обладает способностью концентрировать I- против высокого электрох. градиента. Это требующий энергии процесс, связанный с зависимым от АТРазы Na/K насосом. Активность I-насоса щит. жел. можно оценить отдельно путем ингибирования органификации I - соединениями класса тиомочевины (рис). Отношение колич. иодида в щит. жел. к иодиду сыворотки (ЩЖ/С) отражает активность этого насоса (или концентрирующего механизма). Она регулируется в первую очередь тиреотропином (ТТГ), У людей, потребляющих с пищей нормальные количества иода, эта величина ЩЖ/С составляет примерно 25.

Очень малые колич.а иодида поступают в щит. жел. также путем диффузии. Внутриклеточный I- не включившийся в МИТ или ДИТ (обычно менее 10%), с помощью этого механизма может и покидать железу.

Транспортный механизм ингибируется двумя классами молекул. 1я состоит из анионов с таким же специфическим парциальным объемом, как у I-, и включает перхлорат (СЮ4), перренат (ReO4) и пертехнетат (TcO4). Эти анионы конкурируют с иодидом за переносчик концентрируются шитовидной железой. Радиоизотоп TcO4- часто применяют для изучения транспорта иодида у чел. 2я. В качестве примера молекул второй группы можно привести линейный анион тиоцианата ( SCN-)который конкурентно тормозит транспорт I-, но не концентрируется железом. Ингибиторы транспорта I- позволяют оценить быструю диффузию обменивающегося I- из щит.жел. и применяются для диагностики нарушений его органификации. После разового введения блокирующей дозы ингибитора транспорта количество аккумулированного I (обычно измеряемого с использованием 1311), покидающего железу, обнаруживает прямую зависимость от величины несвязанной или неорганифицированной (неорганической) фракции. У лиц с неполной органификацией в ответ на введение СЮ-; «высвобождается» больше 131I, чем у здоровых людей.

Рис. 46.2. Схема метаболизма иодида в тиреоидном фолликуле. Показана фолликулярная клетка, контактирующая с просветом фолликула (верхняя часть рисунка, выделенная точками) и с внеклеточным пространством (нижняя часть рисунка). Иодид поступает в щитовидную железу благодаря действию насоса и путем пассивной диффузии. Синтез тиреоидных гормонов протекает в фолликулярном пространстве через ряд реакций, многие из которых опосредуются пероксидазой. Гормоны высвобождаются из тиреоглобулина путем гидролиза. ТГ — тиреоглобулин; МИТ — моноиодтирозин; ДИТ — дииодтирозин; Т3 - трииодтиронин; Т4 - тетраиодтиронин. Звездочки обозначают стадии или процессы, катализируемые ферментами, врожденная недостаточность

• Окисление I- Щит. жел. — единственная ткань, способная окислять I до состояния с более высокой валентностью, что необходимо для органификации I- и биосинтеза тиреоидных гормонов. В этом процессе, протекающем на люминальной поверхности фолликулярной клетки, участвует содержащая гем пероксидаза.

Тиреопероксидаза - тетрамерный белок с мол. массой 60 000, требующий перекись водорода в качестве окисляющего агента. Н2О2 образуется НАДФН-зависимым ферментом, сходным с цитохром с редуктазой. Ряд соединений тормозит окисление I- и, следовательно, его дальнейшее включение в МИТ и ДИТ. Среди них наибольшее значение для клиники имеют соединения группы тиомочевины; некоторые из них представлены на рис. Эти соединения применяют в качестве антитиреоидных препаратов в силу их способности подавлять на данном этапе биосинтез гормонов щитовидной железы.

Антитиреоидные препараты группы тиомочевины.

• Иодирование тирозина Окисленный иодид реагирует с тирозильными остатками тиреоглобулина. в этой реакции, вероятно, принимает участие тиреопероксидаза. В первую очередь иодированию подвергается третье положение ароматич. кольца, а затем — пятое с образованием соответственно МИТ и ДИТ. Указанная реакция, иногда называемая органификацией, протекает в люминальном тиреоглобулине в течение секунд. После иодирования иод уже не может быстро покинуть железу. Иодированию может подвергаться свободный тирозин, но он не включается в белки из-за отсутствия тРНК, распознающей иодированный тирозин.

• Конденсация иодтирозинов. Конденсация двух молекул ДИТ с образованием Т4 или МИТ и ДИТ с образованием Т3 происходит в составе молекулы тиреоглобулина, хотя нельзя полностью исключить и возможность конденсации свободных МИТ и ДИТ со связанным ДИТ. Считают, что этот процесс катализируется тиреопероксидазой. которая стимулирует образование свободных радикалов иодтирозина. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что реакция конденсации подавляется теми же агентами, которые ингибируют окисление I-. Образовавшиеся гормоны остаются в составе тиреоглобулина до начала его деградации, о которой говорилось выше. Гидролиз тиреоглобулина стимулируется тиреотропином, но тормозится I-. Последний эффект иногда используют, применяя KI для лечения гипертиреоза.

  ТРАНСПОРТ И МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

От половины до двух третей Т4 и Т3 присутствуют в организме вне щит. жел., большая часть их находится в крови в связанной форме в комплексе с двумя белками: тироксин-связываюицим глобулином (ТСГ) и тироксин-связывающим преальбумином (ТСПА). В количественном отношении большее значение имеет ТСГ, который представляет собой гликопротеин с мол. массой 50000. При норм. условиях ТСГ связывает (нековалентно) почти весь Т4 и весь Т3, содержащиеся в плазме. Биол. активность гормонов обусловливается небольшой несвязанной (свободной) фракцией. Несмотря на значит. различия в общем колич. гормонов, свободная фракция Т3 близка к таковой Т4, однако время полужизни Т4 в плазме в 4—5 раз больше, чем Т3.

ТСГ образ. в печени, и его синтез повыш. эстрогенами (беременность и противозачат. пилюли). Сниж. продукции ТСГ имеет место при терапевтич. введении андрогенов или глюкокортикоидов и при нек. болезнях печени. Известны также примеры наследственного увеличения или уменьшения уровня ТСГ. Во всех этих случаях регистрируются сдвиги общего содержания Т4 и Т3, тогда как величина их свободной фракции не меняется. Феншоин и салицилаты конкурируют с Т3 и Т4 за связывание с ТСГ, что приводит к снижению общего уровня гормонов без изменения колич. их свободных форм. Внетиреоидное деиодирование приводит к превращ. Т4 в Т3. Преобладающей метаболически активной молекулярной формой гормона является, Т3, поскольку он связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством, в 10 раз превышающим сродство Т4.

Около 80% циркулирующего Т4 превращается на периферии в Т3 или реверсивный («обратный») Т3 и этот процесс служит главным источ. Т3. Реверсивный Т3 - очень слабый агонист гормона, который образуется в относительно больших колич. при хронических болезнях, при углеводном голодании и у плодов. Пропилтиоурацил и пропранолол ингибируют превращение Т4 в Т3.

Другие пути метаболизма тиреоидных гормонов включают полное деиодирование или инактивацию посредством дезаминирования или декарбоксилирования. Образов. конъюгатов в печени (глюкуро-нидация и сульфирование) приводит к формиров. более гидрофильных молекул, которые выделяются в желчь, вновь всасыв. в кишечнике, деиодируются в почках и выделяются с мочой.