14. Гормоны яичников.

Эстрогены — общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых, в основном, фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В небольших количествах эстрогены производятся также яичками у мужчин и корой надпочечников у обоих полов. У человека выделяют три типа эстрогенов: эстрадиол, эстриол и эстрон. Они образуются в организме путем сложной ферментативной реакции из андрогенов. Эстрадиол образуется из тестостерона, а эстрон из андростендиона под воздействием фермента ароматазы. Эстрон по эффективности имеет более слабый эффект, чем эстрадиол и после менопаузы его уровень преобладает над эстрадиолом. Название «эстрогены» происходит от способности этих гормонов вызывать у самок млекопитающих пролиферацию, ороговение и частичное слущивание эпителия влагалища и выделение слущивающимся эпителием влагалища специфических запаховых веществ (феромонов), привлекающих самцов, то есть течку (эструс).

У женщин в физиологических концентрациях эстрогены усиливают секрецию влагалищной слизи, рост и дифференцировку клеток влагалищного эпителия, однако не вызывают столь характерного для самок млекопитающих феномена ороговения и слущивания эпителия влагалища. Вместе с тем при повышенных концентрациях эстрогенов и у женщин может наблюдаться (обычно не видимое макроскопически, а лишь в мазках из влагалища под микроскопом) частичное ороговение и тенденция к слущиванию влагалищного эпителия.

Механизм действия: В клетках органов-мишеней эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами (обнаружены в различных органах — в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе). Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез мРНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста. Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние на организм. Они стимулируют развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствуют своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывают гиперплазию и кистозно-железистое перерождение эндометрия, подавляют лактацию, угнетают резорбцию костной ткани, стимулируют синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывают прокоагулянтное действие, индуцируют синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижают концентрацию антитромбина III. Эстрогены повышают концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывают антиатеросклеротическое действие, увеличивают содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Эстрогены модулируют чувствительность рецепторов к прогестинам и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывают компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствуют деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы КОМТ. После менопаузы в организме женщин образуется только незначительное количество эстрогенов. Снижение содержания эстрогенов сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы. Вследствие дефицита эстрогенов в постменопаузном периоде у женщин развивается остеопороз (главным образом позвоночника).

Метаболизм и выделение: В печени эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол . Эстрадиол, эстрон и эстриол служат субстратами печеночных ферментов, присоединяющих глюкуронидную или сульфатную группу. Активность этих конъюгирующих ферментов у разных видов различна. У грызунов активность ферментных систем метаболизма (особенно гидроксилирующих) столь высока, что эстрогены почти полностью разрушаются в печени и при пероральном введении практически не оказывают никакого действия. У приматов ферменты данной группы менее активны и, следовательно, пероральное введение эстрогенов у них более эффективно. Конъюгированные стероиды водорастворимы и не способны связываться с транспортными белками. Поэтому они легко выделяются желчью , калом и в меньшей степени с мочой .

Половые железы: дифференцировка При дифференцировке половых желез происходит становление гонадного пола . На 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки - предшественники оогониев и сперматогониев . На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения - половые тяжи. Это зачатки половых желез , состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5-6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,ХХ , и в яички - если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY . Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y) , локализованным на Y-xpoмосоме . Ген SRY кодирует фактор развития яичка . Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек .

13. Гормоны половых желез. Биомедицинское значение. Гормоны семенников — андрогены. Биосинтез и метаболизм гормонов семенников. Регуляция функции семенников. Механизм действия гормонов семенников. Патобиохимия мужской репродуктивной системы.

Биомедицинское значение:

Нормальное функционирование половых желез, связанное с их структурой и гормональной целостностью, совершенно необходимо для размножения, а, следовательно, и для выживания видов. Знание физиологии и биохимии процесса репродукции служит основой при разработке новых подходов к контрацепции. Половые гормоны помимо своей основной функции влияния на размножение участвуют и в других важных процессах организма. Они, например, обладают анаболическим действием и поэтому необходимы для поддержания обмена веществ в коже, костях и мышцах.

Тестостеро́н (от «тестикулы» и «стероид») — основной мужской половой гормон, андроген. Секретируется клетками Лейдига семенников у мужчин, а также в небольших количествах яичниками у женщин и корой надпочечников у обоих полов. Является продуктом периферического метаболизма, отвечает за вирилизацию у мальчиков и андрогенизацию у девочек.

Активность

Сам тестостерон биологически малоактивен и слабо связывается с андрогенными рецепторами (является фактически прогормоном), и, прежде чем подействовать на андрогенные рецепторы клеток органов-мишеней, он должен подвергнуться непосредственно в клетках восстановлению в 5α-позиции углеродного скелета с помощью фермента 5α-редуктазы. При этом образуется биологически активная форма тестостерона — дигидротестостерон. При редком врождённом генетическом дефекте — полном отсутствии или низкой активности 5-альфа-редуктазы в тканях — развивается полная или частичная нечувствительность тканей к тестостерону (но не вообще к андрогенам). Вследствие этого плод мужского хромосомного и гонадного пола рождается с женскими наружными половыми органами (гермафродитизм) или со значительным недоразвитием мужских наружных половых органов (микропенис).

Свойства

Андрогенная активность тестостерона проявляется в период внутриутробного развития эмбриона (с 13-й недели). В женском организме тестостерон синтезируется яичниками, превращаясь в клетках зреющего фолликула в эстрогены, способствует развитию молочных желёз (концентрация его во время беременности увеличивается). Повышенная секреция гормона надпочечниками приводит к нарушению генеративной функции яичников, а также вирилизации. В разных клинических лабораториях нормы содержания тестостерона могут изменяться в зависимости от метода определения. В большинстве лабораторий нормой тестостерона является 11-33 нмоль/л у мужчин и 0,24—3,8 нмоль/л у женщин. В медицинской практике применяют препараты тестостерона (например, тестостерона пропионат) либо его синтетические аналоги при гипофункции яичек и связанных с этим нарушениях — половом недоразвитии, функциональных нарушениях в половой сфере у подростков, при первичном евнухоидизме и гипогонадизме и в других случаях. Избыток тестостерона часто является причиной подростковых проблем с кожей (например, акне). Тестостерон также используют спортсмены для набора мышечной массы и силы. Длительное его применение вызывает снижение выработки собственного тестостерона.

Побочные эффекты

Передозировка производными тестостерона, может вызвать гиперсексуальность, а при длительном употреблении может вызвать у мужчин постоянное тяжёлое ожирение молочной железы (гинекомастия) или временное лёгкое ожирение (липомастия). Гинекомастия в запущенной стадии устраняется только хирургическим вмешательством. Липомастия устраняется обычными физическими упражнениями. У женщин может проявляться клиторомегалия.

Механизм действия:

Рецепторы андрогенов принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов, локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени.

Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже - для тестостерона и минимальна - для 3-альфа-андростендиола . Антагонисты андрогенов (например, ципротерон ) нарушают связывание тестостерона и дигидротестостерона с рецептором.

При связывании гормона с соответствующим доменом происходит активация рецептора. Активированный рецептор перемещается в ядро и присоединяется к определенной последовательности гена-мишени (эту последовательность называют гормон-чувствительным элементом гена). Затем рецептор активирует транскрипцию гена-мишени, и в результате образуется специфический белок.

Физиологические эффекты:

Андрогены, главным образом тестостерон и ДГТ, участвуют в половой дифференцировке, сперматогенезе, развитии вторичных половых признаков и структур, анаболических процессах и регуляции генов и характерном для самцов половом поведении. Столь большое разнообразие процессов, зависимых от андрогенов, затрудняет подразделение тканей на мишени и немишени. К классическим клеткам-мишеням ДГТ (имеющим соответственно наиболее высокую активность 5 альфа-редуктазы ) относятся предстательная железа, семенные пузырьки, наружные половые органы и кожа половых органов. Мишени для тестостерона включают эмбриональные вольфовы структуры, сперматогонии, мышцы, кости, почки и мозг. Специфический андроген, участвующий в регуляции многих других упоминающихся выше процессов, не установлен.

Тестостерон: метаболизм и экскреция Метаболические превращения тестостерона осуществляются двумя путями. Один путь включает в себя окисление в 17-м положении, другой - восстановление двойной связи кольца А и 3-кетогруппы. В результате первого пути, функционирующего во многих тканях, в том числе и в печени, образуются 17-кетостероиды, как правило, лишенные активности или обладающие более слабой активностью, чем исходное соединение. Второй путь, менее эффективный, протекает главным образом в тканях-мишенях и ведет к образованию активного метаболита - дигидротестостерона ( ДГТ )а также эстрадиола и андростандиола. Этиохоланолон и андростерон - это 5 бета-восстановленные продукты андрогенов. Таким образом, тестостерон можно рассматривать как прогормон по двум причинам: во-первых, он превращается в более активное соединение дигидротестостерон и, во-вторых, превращение это происходит главным образом в тканях, расположенных вне семенников. Небольшая часть тестостерона ароматизируется, образуя эстрадиол, что особенно важно для мозга, где эти гормоны участвуют в формировании полового поведения животных. - Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Превращение тестостерона в дигидротестостерон происходит как в яичках, так и вне яичек с участием 5альфа-редуктазы. Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе. Физиологическая активность тестостерона и дигидротестостерона различна. Андростандиол, еще один высоко активный андроген, также образуется из тестостерона. Главные 17-кетостероидные метаболиты тестостерона - андростерон и этихоланолон - коньюгируют в печени с глюкуронидом и сульфатом с образованием водорастворимых экскретируемых соединений. Количественное определение 17-кетостероидов в моче использовалось ранее в качестве теста на андрогенную активность. Теперь установлено - показатель слабо отражает гормональный статус in vivo.

Регуляция:

Функция семенников регулируется ЛГ и ФСГ. ЛГ стимулирует стероидогенез и образование тестостерона, связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток Лейдига (аналогичные рецепторы ЛГ найдены на поверхности клеток желтого тела ) и активируя аденилатциклазу, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации сАМР. В результате ускоряется процесс отщепления боковой цепи холестерола. Обусловлено ли это активацией или индукцией фермента или же усилением транспорта холестерола к ферменту, пока не установлено. Весьма возможно, что в данном случае имеет место индукция какого-то белка, ускоряющего этот процесс. Регуляция функции гонадотропинов по принципу обратной связи, вероятно, обеспечивается связыванием тестостерона со своим рецептором в гипоталамусе и ингибированием высвобождения или продукции гонадолиберина, а возможно, путем подавления обеих функций. Не исключено также, что ингибируется действие гонадолиберина на ЛГ-продуцирующие клетки передней доли гипофиза. В норме высвобождение гонадолиберина ( ГнРГ ) имеет пульсирующий характер.

На ранних этапах полового созревания усиливаются связанные со сном импульсы секреции ЛГ и ФСГ. Когда уровень тестостерона в сыворотке повышается, появляются вторичные половые признаки. Сигнал запуска для этого процесса пока еще не расшифрован; согласно наиболее распространенной гипотезе, гипоталамические центры, ответственные за образование гонадолиберинов, становятся менее чувствительными к ингибирующему действию половых стероидных гормонов по принципу обратной связи.