Регуляция синтеза и высвобождения гормонов щитовидной железы

Главные компоненты, составляющие петлю отрицательной обратной связи, — это Т4 и Т3, тиреотропин и тиролиберин. Т4 и Т3 тормозят свой собственный синтез по механизму обратной связи. Медиатором этого процесса может служить Т3, поскольку Т4 превращается в гипофизе в Т3. На этом уровне обратная связь ингибирует высвобождение тиреотропина. Т3 (или, возможно, Т4) может подавлять высвобождение и образование тиролиберина гипоталамусом. Стимулом для повыш.секреции тиролиберина и тиреотропина служит снижение содержания тиреоидных гормонов в крови. Однако даже при полной блокаде биосинтеза тиреоидных гормонов не происходит немедленного усиления высвобождения тиролиберина и тиреотропина. Щит. жел. содержит запас ранее образованного гормона, обеспечивающий его «поставку» в течение неск. недель; имеются также внетиреоидные резервы гормона (в печени и в связанной с ТСГ форме), которые расходуются в первую очередь. Кроме того, при угрозе снижения биосинтеза гормона в связи с недостаточностью иода дополнит. компенсаторную роль выполняет ауторегуляторный механизм щит. жел.

Т3 и Т4 усиливают высвобождение соматостатина из гипоталамуса, а этот пептид ингибирует секрецию тиреотропина гипофизом.

Сплошными линиями и знаками + обозначены пути стимуляции, пунктирными линиями и знаками - -ингибиторные пути. ИФР — инсулиноподобный фактор роста; СС — соматостатин; ТРГ — тиреотропин-рилизинг-гормон (тиролиберин); ТТГ — тиреотропный гормон.

Механизм. Биологич. действие гормонов щит. жел. осуществляется путем регуляции белкового синтеза. Первым этапом в механизме действия тироидных гормонов является связывание гормона с соответств. рецептором. В дальнейшем происходит диссоциация Т3 из связи с ядерными рецепторами. Различают три вида рецепторов к тироидным гормонам: a-1, a-2 и b-1 рецептор. a-1 рецептор имеет мол. м 47 кДа и состоит из 410 аминокислот. Ген, кодирующий этот рецептор, локализуется на 17-й хромосоме. a-2 рецетор тироидных гормонов практически не обладает способностью к комплексированию с тироидными гормонами и при определенных состояниях угнетает активность Т3. b-1 рецептор к тироидным гормонам с мол. м. 52 кДа включает 456 аминокислотных остатков и кодируется геном, локализованным на 3-й хромосоме. Каждый рецептор содержит 3 специфич. домена: амино-терминальный, центральный ДНК-связывающий домен с двумя цистеин-цинковыми пальцами и карбокси-терминальный домен. Последний отвечает за комплексирование с гормоном. Амино-терминальный домен усиливает аффинность рецептора к гормону. После взаимодействия Т3 с рецептором образуется гормоно-рецепторный комплекс, который затем связывается со специальным элементом, чувствительным к тироидным гормонам, что приводит к повышению (или снижению) активности полимеразы II на Т3-чувствительном гене, что инициирует транскрипцию генов, отвечающих за образование мРНК и синтез соответствующих белков. Связывание Т3 ядерными рецепторами осуществляется без участия каких-либо цитоплазматич. переносчиков, которые необходимы в механизме действия стероидных гормонов. Белки цитоплазмы могут связывать трийодтиронин, но их аффинность к Т3 значительно ниже по сравнению с таковой ядерных рецепторов.

Считается, что Т3 достигает ядра после серии неспецифич. взаимодействий со связывающими белками цитоплазмы и проникает в ядро в “свободной”, а не в “связанной” форме. Функция белков цитозоля аналогична функции белков плазмы, связывающих тироидные гормоны. Ядерные рецепторы могут связывать не только Т3, но и Т4. Их способность связывать Т4 составляет лишь 1/10 или даже меньше от связывания Т3. В различных тканях количество Т3, связанного с рецепторами, примерно одинаково.

Т4 специфично взаимодействует с йодтиронинсвязывающей белковой фракцией плазматич. мембраны клеток-мишеней, диффундирует в толщу ее, где теряет один атом йода. После этого комплекс диссоциирует с высвобождением Т3. Взаимодействие Т4 с мембраной клетки и превращение в Т3 является “стартером” механизма внутриклеточного действия тироидных гормонов, которое характеризуется изменением активности Na+ и K+-АТФазы и 5 – нуклеотидазы, увеличением поглощения кислорода митохондриями. Трансформация энергии в митохондриях происходит с участием Na+ и K+-АТФазы. При этом повыш. активность РНК полимеразы, путем транскрипции ДНК увеличивается синтез мРНК и образование специфич. белка или фермента в зависимости от ткани-мишени. Этим механизмом можно объяснить влияние гормонов щит. жел. на дифференцир. органов и тканей, их созревание и на поддержание клеточного обмена веществ.

Концентрация. ТТГ (тиреотропный гормон гипофиза) — 0,4-4,0 мЕд/л; Т3 свободный — 2,6-5,7 пмоль/л; Т4 свободный — 9,0-22,0 пмоль/л; Т3 общий — 1.2-2.8 мМе/л; Т4 общий — 60.0-160.0 нмоль/л; тиреоглобулин – до 50 нг/мл.

Патология. Зоб - любое увеличение щит. жел. Является результатом «попытки» организма компенсировать сниж. образование тиреоидных гормонов, поэтому все случаи простого зоба сопровождаются повыш. уровня тиреотропина. Гипотиреоз Дефицит свободных Т3 или Т4. Связан с недостаточностью функции щит. жел., но может быть и результатом заболевания гипофиза или гипоталамуса. При гипотиреозе снижаются основной обмен, а также скорость других процессов, зависящих от тиреоидных гормонов. Низкая частота сердцебиений, диастолическая гипертензия, вялость, сонливость, запоры, чувствительность к холоду, сухость кожи и волос, бледность. Гипертиреоз - избыточ. образов. тиреоидных гормонов. Учащение сердцебиений, увелич. пульсового давления, нервозность, бессоница, похудание (несмотря на повышенный аппетит), слабость, потливость, повышенная чувствит. к теплу, а также гиперемия и влажность кожи.

17. Маркеры заболеваний легких

15 тыс. л воздуха, ежедневно вдыхает человек

В норме у здоров.людей жидкость, выстилающая эндотелий альвеол легких содержит разнообразные белки и пептиды врожденн. Иммуную систему, кот осуществляет защиту от патогенов .

Антимикробный эф-т :предотвращение обр. биопленок, предотвращение репликации ДНК бактерий ;вирусная-предотвращение репликации бактерий , белки вовлечены в пр-сы абсорнизации ( склеивание) и облегчают фагоцитоз с помощью макрофагов и моноцитов ,способность связывать бактериальных эндотоксинов . Эндотоксины явл блокаторами воспаления , обладают антипротеазной актив-ю и влияют на эксперсию молекул адгезии .

У пациентов с бронхо-легочной патологией :1. Изм-тся антиоксидантный эф-т ,2. Изменяется ↑ ПОЛ 3.измен липидный обмен 4.Развивается гиперхолистенемия

Основные Б маркеры: Лактоферин, Лизоцин, Дефензины, Лактопероксидаза, Сурфактанты

Лактоферин обладает антимикробной и иммуномодулирующей активностью , значит увеличивается при микробных инфек-ях.

Дефензины- небольшие пептиды от 3-5 кДа, сод-тся в эпителиальных кл легких и в гранулах нейтрофилов. Обладает бактерицидным и бактериостатидным действием ( на уровне транслецин) и антимикробным действием. Стимул: высвобождение цитокинов , участвует в репарации эпителия легких .

Лизоцим= 14 кДа , сод-тся в слюне ,на поверхности легких и т.д .Синтезируется в гранулах нейтрофилов и подслизиэст кл легких . Антибакт активность .

Сурфактантные белки – это гр-па кологенового подсемейства гликопротейнов, сост из 3-х субединиц .Синтезируется на реснитчатых кл. , альвеолярных кл 2 типа , а также может синтезироваться в ЖКТ и мочеполовом тракте. Принимает участие во врожденном иммун-те на вдыхаемые микроор-мы ,ограничивает воспаление легких .

И таких забол ,как Кистозный фиброз, различные пневмонии , бранхиальная астма связаны с изменением конц-ции сурфанктанта .

α 1 –антитрипсин явл подавителем протеолиза . Его конц-ия изменяется ↓ при энфиземе легких, что приводит к тому что фермент протеазы повреждает эластичность волокна и уменьшает обьем поверхности легких ( лопаются альвеолы ) , разрыв стенок что приводит к ↓ полости легких .

Муковисцидоз : 1:2500 у европеоидной расы. Аутосомно-рецесивного типа наследования. Ген CFTR повреждается , находящийся на 7 хромосоме. Этот белок CFTR , входит в состав хлорного канала клеток мембран эпителиальных клеток , они выстилают протоки поджелудочной железы, кишечник,легкие , урогенитальный тракт. При муковисцидозе , проницаемость для ионов Na ↑ в 4 раза. Изменяется секреция хлорид- иона следовательно ,изменяется электролитный состав мукоидных секретов. Это привод к : загустеванию секретов , соотнош ухудшается отток секрета ,следов микроорганизмы начинают размножаться , начинаются инфекционные пр-сы : деструкция бронхов , ↓ вентиляционная способность легких , пневмония

18. Маркеры заболевания выделительной системы.

Белки ,проходящие через клубочковую базальную мембрану почек подвергается фильтрации. Причем объем фильтрации зависит от молекулярного веса. чем больше вес тем меньше фильтрация. Миоглобин- 75 %

В моче всегда есть белок просто его количество настолько низкая что биуретовый метод его не улавливает. Повышение клубочковой фильтрации сопровождается потерей плазменных белков ,наблюдается при поражении почек. Если в моче преобладает альбумин(66кДа) и более высокомолекулярные белки что это связано с поражением клубочков. Канальцевые нарушения связанные с появлением в моче микроглобулинов – ретинол связывающий белок α1 и β2 микроглобулины.

Маркеры ( выявленые в моче ) : Альбумин(66 кДа) ,Ig G (150 кДа), β 1 Бенс-Джонса( 22 кДа), α 1 –микроглобулин (33 кДа) , Ретинол связывающий белок (21 кДа) , β 2-микроглобулин (12 кДа) .

Альбумин в моче: в норме в малых количествах ,появляется при больших мышечных нагрузках, при диабетической нефропатии он обнаруживается. Норма-25 мкг/мл.

α 1 –микроглобулин :в печени синтезируется ,метаболизируется в почках . в моче в малых концентрациях обнаруживается при гломерулонефритах ,острой почечной недостаточности .

α2 –Макроглобулин (900кДа) обнаруживаются при макроглобуминурии при конц белка > 150Мг/мл, при различных нефротичных синдромах, нарастающей почечной недостаточности и явл маркером повреждения пересаженной почки.

Ретинол связывающий белок: связывает ретинол ,синтегрированных в печени, жировой ткани ,почках, легких ,скелетной мышцах. Обнаруживается в моче при канальцевых патологиях. При нефрите, отравлении солями тяжелых металлов (в частности кадмий ) при нефрите различные этологии .