Врожденные пороки развития, диагностируемые при помощи ультразвукового метода исследования.

Система или орган	Порок
ЦНС, лицевые структуры	Анэнцефалия, spina bifida, голопрозэцефалия, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия, эцефалоцеле, расщелины губы и неба, анотия и др.
Конечности	Редукционные пороки, системные скелетные дисплазии, изолированное укорочение конечностей, полидактилия и др.
Сердце	Пороки сердца, магистральных сосудов и др.
Почки	Агнезия почек, поликистоз почек, кисты почек, атрезия мочевого пузыря и др.
Желудочно-кишечный тракт	Агенезия duodeum, дефекты передней брюшной стенки, незавершенный поворот кишечника, кисты брюшной полости, атрезия ануса и др.
Иное	Аспления, генерализованный отек плода и др.

Приложение № 3.

Пренатальная биохимическая диагностика.

Альфа-фетопротеин (АФП) – это белок, который вырабатывается в печени и желудочно-кишечном тракте эмбриона. На первых неделях беременности АФП вырабатывается желтым телом яичников матери. Уже с пятой недели плод сам начинает вырабатывать АФП. АФП предохраняет плод от иммунного отторжения организмом матери. С ростом концентрации АФП в крови зародыша увеличивается уровень АФП в крови матери. На 12-16 неделе беременности развития плода уровень АФП достигает оптимального для диагностики значения. Максимальный уровень АФП определяется в 32-34 недели беременности, после чего начинает постепенно снижаться. Уже к первому году жизни у ребенка уровень АФП достигает нормы для здорового человека.

Для исследования АФП берут кровь из вены. Кровь сдается с утра, натощак. Если нет возможности сдать анализ на АФП в утренние часы, после последнего приема пищи должно пройти 4-6 часов. Если специальных показаний нет, беременные сдают анализ с 14 по 20 неделю беременности (идеальный период – 14-15 неделя беременности).

Анализ АФП при беременности используется для диагностики пороков развития плода. Результаты АФП сильно зависят от используемых методов исследования и от региона страны. Поэтому общепринятым обозначением для отклонения уровня АФП от нормы стала МоМ – кратность медиане (от multiples of median - кратные медиане). Медиана – это среднее в ряду упорядоченных по возрастанию значений уровня белка при нормальной беременности данного срока. МоМ введено для того, чтобы была возможность сравнивать значения АФП на разных сроках беременности или сделанные в разных лабораториях. Нормальными значениями АФП (в сроки, предназначенные для сдачи АФП) считаются уровни от 0,5 до 2,5 МоМ.

При беременности АФП может быть ПОВЫШЕН в следующих ситуаци-ях: • многоплодная беременность, крупный плод • некроз печени плода (вследствие вирусной инфекции) • порок развития нервной трубки плода (анэнцефалия, расщелина позвоночника) • пупочная грыжа плода • аномалий почек и мочевыводящих путей • незаращение передней брюшной стенки плода • другие пороки развития плода (атрезия пищевода и двенадцатиперстной кишки) • синдром Шерешевского-Тернера

НИЗКИЙ уровень АФП позволяет предполагать: • синдром Дауна у плода (после 10 недели беременности) • трисомию 18 • задержку развития плода • гибель плода • самопроизвольный выкидыш • пузырный занос • ложную беременность.

Пониженный уровень АФП может указать на ошибку в определении срока беременности, т.е. реальное зачатие произошло позже!!!!

Однако анализ на АФП при беременности сам по себе малоинформативен. Его нужно обязательно проводить вместе с УЗИ (УЗИ исключит неправильно определенный срок беременности, многоплодную беременность и явные пороки развития). Вместе с АФП должны быть определены и так называемые плацентарные гормоны, которые позволят оценить состояние фетоплацентарной системы. Также АФП сдается совместно с общим бета-ХГ, свободным эстриолом. Этот комплекс гормонов носит название тройного теста и позволяет в комплексе оценить риск пороков у плода.

РАРР-А (ПАПП-А). Ассоциированный с беременностью плазменный протеин A (pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A) - ПАПП-А - впервые был описан в 1974 г. в виде высокомолекулярной белковой фракции в сыворотке крови женщин на поздних сроках беременности. Оказалось, что это большой цинк-содержащий металлогликопротеин с молекулярной массой около 800 кДа. Во время беременности PAPP-A вырабатывается синцитиотрофобластом (тканью, являющейся наружным слоем плаценты) и экстраворсинным цитотрофобластом (островками клеток плода в толще слизистой оболочки матки) и поступает в кровоток матери.

Биологическое значение этого белка не до конца изучено. Было показано, что он связывает гепарин и является ингибитором эластазы гранулоцитов (фермента, индуцируемого при воспалении), поэтому предполагается, что PAPP-A модулирует иммунный ответ материнского организма и является одним из факторов, который обеспечивает развитие и выживание плаценты. Кроме того, было установлено, что он является протеазой, расщепляющей протеин 4, связывающий инсулиноподобный фактор роста. Концентрации PAPP-A в крови матери постоянно увеличиваются с увеличением срока беременности. Наибольший рост этого показателя отмечается в конце беременности.

В течение последних 15 лет PAPP-A изучался в качестве одного из трех маркеров риска трисомии 21 (синдром Дауна) (вместе со свободной β-субъединицей ХГЧ и толщиной воротникового пространства). Оказалось, что уровень этого маркера в конце первого триместра беременности (8-14 недель) значительно снижен при наличии у плода трисомии 21 или трисомии 18 (синдром Эдвардса). Уникальностью этого показателя является то, что значимость его как маркера синдрома Дауна исчезает после 14 недель беременности. Во втором триместре уровни его в материнской крови при наличии у плода трисомии 21 не отличаются от таковых у беременных со здоровым плодом. Если рассматривать PAPP-A в качестве изолированного маркера риска синдрома Дауна в первом триместре беременности, наиболее значимым было бы его определение в сроки 8–9 недель. Однако свободная β-субъединица ХГЧ является стабильным маркером риска синдрома Дауна в сроки 10–18 недель, т. е. позже PAPP-A. Поэтому оптимальным сроком сдачи крови для двойного теста первого триместра беременности – 10–12 недель.

Комбинация измерения уровня PAPP-A с определением концентрации свободной β-субъединицы ХГЧ в крови и определением ТВП с помощью УЗИ в конце первого триместра беременности позволяет выявить до 90% женщин с риском развития синдрома Дауна в старшей возрастной группе (после 35 лет). Вероятность ложноположительных результатов при этом составляет около 5%.

Кроме пренатального скрининга риска синдрома Дауна и синдрома Эдвардса, в акушерстве определение PAPP-A используется также при следующих видах патологии: • угроза выкидыша и остановки развития беременности на малых сроках • синдром Корнелии де Ланге.

Диагностика риска остановки развития плода на малых сроках беременности явилось исторически первым клиническим приложением определения PAPP-A в сыворотке крови, предложенным в начале 1980-х годов. Было показано, что женщины с низкими уровнями PAPP-A на ранних сроках беременности попадают в группы риска последующей остановки развития беременности и тяжелых форм позднего токсикоза. Поэтому рекомендуется определение этого показателя в сроки 7–8 недель женщинам с тяжелыми осложнениями беременности в анамнезе

Синдром Корнелии де Ланге – это редкая форма врожденных пороков развития плода, обнаруживаемая в 1 случае на 40 000 родов. Синдром характеризуется отставанием умственного и физического развития, пороками сердца и конечностей и характерными особенностями черт лица. Было показано, что при данном состоянии уровни PAPP-A в крови в сроки 20–35 недель значимо ниже нормы. Исследование группы Эйткена в 1999 г. показало, что данный маркер может использоваться для скрининга на синдром Корнелии де Ланге и во втором триместре беременности, поскольку уровни показателя у таких беременных в среднем были в 5 раз ниже нормы.

Для анализа РАРРА-А берут кровь из вены. Особой подготовки к сдаче анализа РАРР-А не требуется. Самый оптимальный срок сдачи анализа РАРР-А – 12-я неделя беременности (с 11 по 14 недели, после 14 недели исследование не информативно.

Понижение РАРР-А может показать врачу следующее: • риск хромосомных аномалий плода • синдром Дауна, синдром Эдвардса, синдром Корнелии де Ланге. • угроза выкидыша • остановка прогрессирования беременности.

Если в результатах анализ РАРР-А выявляются отклонения, это НЕ говорит на 100% о наличии у плода патологии, но дает веское основание для проведения более серьезных исследований на выявление аномалий развития плода, таких как дородовое изучение хромосом плода. Определение РАРР-А проводится в комплексе с определением уровня общего бета-ХГ, АФП, ТБГ, свободного эстриола, данными УЗИ, учетом возраста матери (это тоже является фактором риска). Только все эти исследования, проведенные в комплексе, дают достоверное выявление хромосомной патологии на уровне 85-90%.

ЭСТРИОЛ (E3) СВОБОДНЫЙ И ОБЩИЙ

Эстриол – женский половой гормон, относящийся к эстрогенам, уровень его у небеременных женщин значительно ниже, чем во время беременности. Во время беременности эстриол вырабатывает плацента, а впоследствии - печень плода. С течением беременности уровень эстриола в крови женщины возрастает. Эстриол улучшает кровоток в матке, способствует развитию протоков молочных желез во время беременности. Для анализа берется кровь из вены. Если специальных рекомендаций нет, кровь из вены для исследования сдается с 14 по 20 неделю беременности. Кровь рекомендуется сдавать утром, натощак. Если кровь сдается не утром, последний прием пищи должен быть за 4-6 часов. Обязательна отмена антибиотиков, глюкокортикоидов.

Диагностическое значение эстриола при беременности. Так как в образовании эстриола участвуют как плацента, так и плод, уровень эстриола служит идеальным показателем функционирования фетоплацентарной системы. Эстриол – главный стероидный гормон, синтезируемый плацентой. Во время беременности уровень эстриола в крови матери постепенно возрастает до 40 недели. Пониженный уровень эстриола или его резкое снижение свидетельствует о патологическом состоянии плода. Изменение уровня свободного эстриола при ухудшении состояния плода происходит быстрее по сравнению с уровнем общего эстриола.

Определение эстриола во время беременности необходимо для наблюдения за состоянием фето-плацентарной системы (мониторинг состояния плода в III триместре беременности); а также для диагностики нарушения сульфатазной активности плаценты при редком врожденном заболевании, связанном с Х-хромосомой (диагностика хромосомных аббераций). Отсутствие этого фермента блокирует синтез эстриола из предшественников, а это, в свою очередь, приводит к резкому снижению уровня эстриола во время беременности без каких либо признаков неблагополучия плода. Такие беременности достаточно часто заканчиваются хирургическим вмешательством в процесс родов и рождением младенца мужского пола с признаками ихтиоза, которые появляются вскоре после рождения. Определение уровня свободного эстриола используют для пренатальной диагностики синдрома Дауна. Снижение уровня эстриола: • угроза выкидыша или преждевременных родов • внутриутробная гибель плода • перенашивание • фетоплацентарная недостаточность, гипотрофия плода • резус-конфликт, анемия у плода • внутриутробная инфекция • пиелонефрит, недостаточность питания, гемоглобинопатии у беременной • как следствие приема антибиотиков и глюкокортикоидов!!!! • гипоплазия надпочечников плода • пороки развития ЦНС (анэнцефалия плода) • пороки сердца у плода • синдром Дауна

Повышение уровня эстриола: • резкий подъем при вероятности преждевременных родов • при крупном плоде • при многоплодной беременности

Более точным и качественным вариантом тройного теста второго триместра является анализ биохимического тройного скрининга и данных УЗИ, выполненного в 10-13 недель беременности (т. е. того самого УЗИ, которое используется и в первом триместре).