Лекція № 2: Загальна характеристика моногенної патології. Клініка і генетика окремих форм моногенних хвороб..

Актуальність теми: Моногенних синдромів існує близько 4000. У людини, за механізмом виникнення, описані наступні види генних мутацій: міссенс, нонсенс, зсув рамки зчитування, делеціі, вставки ( інсерціі ), порушення сплайсингу, збільшення числа (експансія) тринуклеотидних повторів. Одне і теж гєнне зах­ворювання може бути обумовлене різними мутаціями, Н.: в гені муковісцидозу описано більше 400 мутацій, що викликають захворювання.

Навчальні цілі та мотивація:

План.

1. Визначення та класифікація моногенних хворіб.

2. Повні та мозаїчні форми генних мутацій (мозаїцизм гонад ).

3. Фенотипічні ефекти генних мутацій.

4. Патогенез розвитку генних мутацій.

5. Особливості клінічної картини.

6. Загальна характеристика поширених моногенних спадкових хворіб.

Зміст лекційного матеріалу:

Моногениі хвороби ( М. Х. ) - це різнорідна за клінічними проявами група захворювань, що обумовлена мутаціями на генному рівні, мутації приводять до зміни порядку нуклеотидів в молекулі, ДНК, це веде до зміни амінокис­лотної послідовності в білку, що кодується даним геном.

МОНОГЕННІ ХВОРОБИ КЛАСИФІКУЮТЬ:

А. За типом успадкування ( генетичний принцип класифікації):

1. Аутосомно-домінантні.

2. Аутосоуно-рецесивна.

3. Х-зчеплені домінантні та рецесивні.

4. Y-зчеплені домінантні та рецесивні.

5. Мітохондріальні.

Б. За клінічною характеристикою М.Х. поділяють на хвороби з перважним

ураженням:

1. Нервовоі системи.

2. Нервово-м’язевої системи.

3. Шкірної системи.

4. Очної системи.

5. Бронхо-легеневої.

6. Шлунково-кишкової.

7. Сечостатевої системи.

8. Ендокринної системи.

9. Психічної сфери.

В. Патогенетичний принцип класифікації:

1. Хвороби обміну (хвороби порушення метаболізму).

2. ПВР моногенної природи.

3. Комбіновані стани.

Хвороби обміну в свою чергу поділяють за типом обміну на:

- Патологія вуглеводного метаболізму (галактозимії: с-м Беквіта-Відемана, фруктозурії, глікогенози).

- Порушення метаболізму амінокислот (алкаптоурія,ФКУ, альбінізм, целіакія).

- Порушення ліпідного обміну (хворба Тея-Сакса – одна з форм амавротичної ідіотії, х-ба Дері – ювенільний системний ліпідоз).

- Порушення обміну металів (гепатолентикулярна дегенерація або х-ба Вільсона-Коновалова, порушення обміну міді).

- Патологія метаболізму мукополісахаридів ( с-м Леше ).

- Порушення метаболізму гормонів (адреногенітальний синдром, пангіпопітуїтарна карликовість).

Крім законів Менделя, яким підчиняються м.х. необхідно врахо­вувати і такі поняття як :

1/ неоднорідність прояву алеля, успадкова­ного від батька чи від матері – імпринтінг,

2/ складний характер взає­модії генів,

З/ гонадний мозаїцизм,

4/ експресивність та пенентрантність.

Крім того, мутації в різних частинах одного гена призводить до різних захворювань.

При розгляді м.х., як менделюючих ознак організму, мова йде про повні форми, тобто обумовлнних гаметичними /в зародкових клітинах/ мутаціями. Це можуть бути нові або успадковані від попередніх поколінь мутації. В цих випадках патологічні гени присутні у всіх клітинах орга­нізму. Однак, генні мутації можуть виникати на ранніх стадіях дроблення зиготи в одній із клітин, тоді організм буде мозаїчний за даним геном . В одних клітинах у нього буде функціонувати нормальний алель, в інших-мутантний. Якщо ця мутація домінантна, то вона проявиться у відповід­них клітинах і приведе до розвитку хвороби менш важкої. Якщо виникла му­тація в одній з клітин на ранніх стадіях розвитку зародка рецесивна, то її ефект проявиться лише у гомозиготи.

Сучасні молекулярно-генетичні методи дозволяють діагностуват мозаїцизм на клітинному або тканинному рівні. Відома мозаїчна форма Дюшена.

З мозаїчними формами генних хворіб не слід плутати мозаїци­зм гонад. Мозаїцизм гонад є випадком органного мозаїцизму, який виник на більш пізніх стадіях ембріонального розвитку в процесі органогенезу. Наявність його у клінічно здорового індивідума може обумовити декілька випадків народження дітей з повною формою домінантної спадкової хвороби.

Результатом дії патологічної мутації (фенотипічний ефект) може бути:

1) летальність на ранніх стадіях розвитку зародка /до імплантації/.

З невідбувшихся імплантацій зародка 50% обумовлена смертю зиготи з генетичних причин. Якщо розвиток ембріона з патологічною генною мутаціє не зупинився на ранніх стадіях розвитку, то Фенотипічні ефекти формуються у вигляді 2) дизморФогенезу /ВВР/,З) порушень обміну речовин, 4) дизморфогенез + порушення обміну речовин /вуглеводний, амінокислотним, обмін вітамінів, жирів/.

Мугутації різних гонів можуть призводити до однакових фенотипічних проявів - такі випадки наз. генокопіями. Коли пошкоджуючі фактори виклика­ють захворювання за клінічною картиною подібне до спадкового наз. фенокопії генних захварювань.

Початок патогенезу будь-якого М.з. пов’язаний з первинним дефектом мутантного гена. Принципи патогенезу мажна представити таким чином.

Мутантний алель - патологічний первинний продукт /якісний або кількісний/ - ланцюг послідуючих біохімічних процесів - патол.клітин - органів-організму.

Якщо в результаті м. буде вироблятися надмірна кількість продукта, то увесь патогенез хвороби буде обумовлений підсиленою генною активністю. У випадку синтезу аномального білка - порушення системи, /клітини, органу/ функції якої в нормі забезпечується нормальним білком. Н.: серповидно-клітинна анемія. У випадку відсутності вироблення первинн­ого продукту порушується увесь комплекс нормального біохімічного гоме­остазу. Н.: відсутня фенілаланінгідроксилаза - накопичуеться фенілаланін. Є ще варіант вироблення меншої кількості нормального первинного продукту, Н.: талвссемія, акаталазія.

Якщо первинний продукт морфогенетичного гена аномальним, то не відбу­деться нормального диференціювання - ВВР. Оскільки морфогенетичних генів е дуже багато і активні вони в рівні періоди онтогенезу, то і мутації в них будуть призводити до специфічних ВВР.

До особливостей клінічної картини відносяться:

1. множинність клінічних проявів, Н.: нефрофіброматоз - проявляється пігментними плямами, шкірними, підшкірними нейрофібромами, кістковими змінами, пухлинами нервових стовбурів і головного мозку. Тут має місце множинний ефект дії гену на різні органи.

2. варіюючий вік прояву хвороби – від ранніх стадій ембріонального роз-витку /ВВР/ до похилого віку / хорея Гентінгтона, хвороба Альцгеймера/.

3. проградієнтність клінічної картини, хронічний затяжний характер протікання хвороби з рецидивами. Проградієнтність не для всіх. Н.: ахондроплазія.

4. важкість протікання, що призводить до інвалідизації та скорочення життя.

Синдром Марфана

Для таких хворих характерний типовий високий ріст і довгі тонкі кінцівки, особливо дистальні відділи, часто спостерігається сколіоз, кіфоз, воронкоподібна або кільова грудна клітка, доліхоцефалія, вузь­ке обличчя, високе дугоподібне піднебіння, плоскостопість. Ураження очей включає двосторонній підвивих хрусталика, який часто поєднується з іридонезом, сферо- імікрофакіею. Відмічається висока ступінь міопії, відшарування сітківки, гетерохромія райдукки, мегалокорнеа і голубі склери. Характерно ураження крупних судин серця, з яких найчастіше знаходять розширення висхідної частини аорти, рідше грудного або черевного відділу аорти, аневризми і недостатність серцевих клапанів. Нерідко зустрічаються стегнові, пахові і діафагмальш грижі, гіпоплазія м’язів і підпікірноі клітковини, м’язева гіпотонія, нефроптоз, емфізема легень, пневмоторакс.

Лікування і диспансерне спостереження окуліста, кардіолога, ор­топеда.

Тип успадкування: аутосомно-домінантний з високою пенентрантністю та експресивністю гена.

Диференціальний діагноз: гомоцистинурія, синдром Елерса-Данло.

Синдром Бекуіта-Відемана (синдром вісцеромегалії, омфолоцеле, мікроглосії – відноситься до патології вуглеводного метаболізму).

Найбільш численними аномаліями є: великий язик, грижа пупочного канатика, макросомія мітки на мочках вушних раковин, гіпоглікемія, язик може не поміпщатися у роті, що затрудняє смоктання і навіть дихання новонародженого. Схильність до збільшнння маси тіла відімічається вже при народженні. Загальний гігантизм менш постійний і інколи проявляється збільшення однієї половини тіла. Відмічається вісцеромегалія /гепатомегалія, нейромегалія, панкретомегалія, кардіомегалія/, а також гіперпла­зія матки, сечового міхура, і вилочковоі золози /тимуса/. Кістковий вік випереджує паспортний. Характерна гіперплазія острівкового апарату під­шлункової залози, яка призводить до гіперінсуліномії, внаслідок чого роз­виваються гіпоглікемічні коматозні стани в періоді новонародженості. В старшому віці у хворих відмічається схильність до утворення пухлин /нефро-гепатобластоми/. Проводиться хірургічне лікування пупкової грижі, ін­коли приводять резекцію язика. Важлива своєчасна ліквідація і недопущення гіпоглікемічних станів.

Тип успадкування: аутосомно- домінантний.

Диеренціальний діагноз: вроджений гіпотеріоз, омфалоцеле, родинна вроджена гіпоглікемія.

Синдром Ван-дер-Вуда – розщелення губи і піднебіння, і ямки на нижній губі.

Основною ознакою є розщеплення губи /або піднебіння і дві симетрич­ні ямки на слизовій оболонці нижньої губи. В деяких випадках може бути тільки одна ямка, розміщена або по середині губи або латерально.

Інколи заглибина може представляти собою фістулу, яка виділяє невелику кількість слизистого секрету. Описані випадки гіподонтії. Лікування і спостереження у стоматолога.

Тип успадкування : аутосомно-домінантний.

Диференціальний діагноз : розщеплення губи і /або піднебіння.

Нейрофіброматоз / хворобо Реклінгхаузена/.

Захворювання проявляетьсяз народженням або в першому 10-літньому віці життя дитини утворенням на шкірі плям кольору кави з молоком, число і розміри яких постійно збільшується. Плями частіше локалізуються на зак­ритих ділянках шкіри. Іноді у вигляді веснянок, які знаходяться в аксілярних ділянках. Другою характерною ознакою є пухлини на шкірі, що мають тенденцію поширюватися по ходу переферичних нервів, пухлини в спинному і головному мозку /симптми подразнення черепних нервів/. Найбільше ураже­ння зорових нервів і хіазми. Спостерігаються нейрофіброми на повіках, кон"юнктиві, рогівці, райдужці по ходу циліарних нервів. Інтраорбітальні пу­хлини провокують птоз і параліч очних м"язів. Пухлини по ходу спинного мозку можуть призвести до появи різної неврологічної симптоматики в зале­жності від рівні ураження. Часто відмічаються судоми і розумова відсталість. Описані зміни скелета: кіфосколіоз, припіднята лопатка, асиметрія трубча­стих кісток, псевдоартрози. Специфічного лікування немає.

Пухлини видаляють хірургічним шляхом, але є велика ймовірність реци­дивів. ТИП успадкування аутосомно-домінантний з високою пенентрантністю і різноманітною експресивністю гена.

Диференціальний діагноз: туберозний склероз, інші факоматози.

Синдром Нунан.

Типові гіпертелоризм, епікант, антимонголоїдний розріз очей, птоз, мікрогнатія. Відмічають складчатий завиток вушних раковин, низько посаджені вуха, аркоподібне піднебіння, розщеплення язичка, відкритий привкус, /і інші пораження привкусу/, міопатія, косоокість, кератоконус. В деяких випадках описані дефекти росту волосся на тім"ячку: волосся переважно світле кучеряве. Характерно також низький ріст волосся на потилиці, криловидні складки на шиї коротка і широка шия. Грудна клітка щитоподібна, і широко розміщені соски, грудина виступає в проксимальній частині і западає в дистальній. Низький ріст спостерігається у 72% хворих. Часто спостерігається вальгусна деформацїя ліктьових суглобів, іноді в зв"язку з мінімальними деформаціями кисті і стоп, аномалії хребта. Зустрічається переферичний лімфатичний набряк, рідше гіпереластична шкіра. Виявля­ються вади серця і крупних судин, стеноз легеневої артерії, відкритий артеріальний порок, дефекти перегородок, тетрада Фалло. Описана, обстру­ктивна уропатія, гідронефроз, подвоєння лопаток, гіпоплазія нирок. В більшості випадків спостерігається гірсутизм. Функція статевих залоз сильно варіює - від повного агонадизму до збереження фертильності. Жі­нки можуть мати нормальний менструальний цикл, але може спостерігатися первинна або вторинна аменорея. У чоловіків спостерігається односторо­нній або рідше двосторонній крипторхізм. Слід відмітити, що і в чоло­віків може бути збережена фертильність. Маскулінізація в пубертатний період протікає нормально. Розумова відсталість спостерігається в 61% випадків. Лікування включає хірургічну корекцію наявних пошкод-жен і гормональну терапію.

Тип успадкування: аутосомно- домінантний, з варіацією експре­сивності гена.

Диференціальний діагноз: моносомія по хромосомі Х / синдром Шерешевського - Тернера/,синдром Кліппеля-Вейля,синдром Агаскога. Ахондроплазія /хондродистрофія – карликовість.

Характерними ознаками хвороби є: низький ріст /при народженні 46-48 см/, у дорослих 120-130 см, великий череп з виступаючою потилецею, западається перенісся /сідловидний ніс/, прогнатизм у дорослих /надмірний виступ нижньої щелепи/. Кінцівки вкорочені в основному за рахунок проксимальних відділів, кисті широкі, короткі пальці розмі­щені у вигляді тризубця, спостерігається ізодактилія, виражений поясничний лордоз. Діти відстають в моторному розвитку: інтелект, як правило, нормальний. Рентгенологічно відмічають диспропорції мозкової ї лицевої частини черепа, вкорочена основа чарепа, зменшення потиличного отвору. Трубчасті кістки вкорочені і потовщені: типова форма тазу - розвернуті крила поздовжньої кістки, верх вертлужних впадин потовще­ний. Проводиться ортопедична корекція.

Тип успадкування: аутосомно - домінантний, майже з 100% пенентрантністю гена, 80% випадків зумовлені новими мутаціями.

Диеренційний діагноз: інші типи карликовості.