Теломерная теорія старіння Основні положення теорії

Отже, до 1971 року відкриття Хейфлика стало общеприня­тым, і в цей же час А. М. Оловников звернув увагу на те, що для реплікації теломерных відділів ДНК повинен сущий ствовать спеціальний механізм.

Це і наштовхнуло його на т.з. теорію мари инотомии (яка тепер зазвичай іменується теломерной теорією ста­ренію).

По їй, в усіх соматичних клітинах організму механізм реплікації теломер відсутній; тому при діленнях клітин теломеры поступово коротшають. При наближенні довжини теломер до критичного рівня клітини починають старіти, а після Досягнення цього рівня гинуть.

Таким чином, ефект Хейфлика пояснювався укорочени­їм хромосом; і одночасно допускалося, що до цього ефекту зводиться основна суть старіння.

Помітимо: приблизно в той же час була висунена т. н. гі­потеза "квиточків" для пояснення функціонування молі­кул мРНК. Останні теж мають з одного з кінців ділянку (полиА-фрагмент), що не містить генетичну інформацію. І вважалося, що при кожному "прочитанні" мРНК на рибосомі полиА-фрагмент коротшає на 10-15 нуклеотидів (як би відривається один "квиточок"). Коли ж довжина пів і А-фрагмента досягає критично короткої величини (50 нуклеотидів), мРНК стає доступною для РНКазы і руйнується.

Як бачимо, теорія маргинотомии, покликана пояснити старіння, була повним аналогом гіпотези "квиточків", тільки віднесеної не до мРНК, а до ДНК.

Втім, в природі часто використовуються схожі рішення, і не було б нічого дивного, якби реалізувалися обидва варіанти "квиткового" механізму.

Отже, теорія маргинотомии пояснювала феномен Хейфли­но - експериментальний доказ першого постулату Вейсмана (про те, що соматичні клітини мають не бесконеч­ную, а обмежену здатність до ділень; п. 1.4.1.1).

Одночасно теорія торкалася і другого постулату Вейс­мана (по якому в лінії статевих клітин старіння отсут­ствует).

Повністю приймаючи цей постулат, теорія маргиното­мии припускала, що в усіх клітинах статевої лінії функци­онирует механізм підтримки довжини теломер. І саме це забезпечує "вічну молодість" названих клітин.

Факти, що підтверджують теорію

Припущення про укорочення теломер в соматичних клітинах блискучим чином підтвердилося.

Так, було виявлено, що при кожному діленні нормаль­ных клітин в культурі довжина теломерных послідовностей скорочується на 50 100 н. п. За усі ж 50 ділень людських фібробластів укорочення складає 2-3 тисячі н. п.

Правда, в порівнянні із загальною довжиною теломерной ДНК - 10 -15 тисяч н. п. (п. 1.3.1.2) - це не так вже і багато: приклад­але одна п'ята частина.

Але, на думку ряду дослідників, in vivo допустиме число клітинних ділень більше (десь близько 80), що збільшує теря­емую частину теломерных повторів. Крім того, в яких те хромосо­мах початкова довжина теломер може бути помітна менше середовищ­їй, а втрати при діленнях - вище за середніх. Отже тут довжина теломер, дійсно, може ставати критично короткою.

Складніше пояснити ситуацію у мишей. Їх хромосо­ми мають дуже довгі теломеры (по 100 тисяч, н. п.), а клет­ки в культурі діляться всього 15-20 разів. Тому підсумкове укоро­чение теломер складає лише декілька відсотків.

Щоб "підвести" цей факт під концепцію маргинотомии, вважають, що кожна теломера хромосоми утворює декілька петель (за типом пелюсток ромашки), і критичною для жиз-неспобности клітини є втрата хоч би однієї петлі.

Досі ми говорили про укорочення теломер в культу-ральных клітинах. Є дані аналогічного характеру і для клітин in vivo.

Так, в лімфоцитах, незважаючи на наявність в них теломераз-ной активності, у міру збільшення віку людини теломе­ры виявляються все коротше і коротше - в середньому на 40 н. п. за один рік.

У хворих же синдромом Дауна, що відрізняються раніше­тимчасовим імунним старінням лімфоцитів, відповідно виявляється вище і швидкість укорочення теломер в лимфоци­тах - по 133 н. п. в рік.

Є і інші відомості подібного роду.

Досліджені також статеві клітини. У них теломеры ока­зались довший, ніж в соматичних клітинах того ж індивідові­розуму. Причому з віком людини теломеры в зрілих статевих клітинах, як і очікувалося, залишаються стабільними.

Отже, в багатьох соматичних клітинах теломе­ры, що діляться, коротшають. Але чи дійсно саме дане йдучи­тельство зрештою призводить до обмеження ділень і загибелі популяції?

Виявилось, так. Це було показано в недавніх (1998 р.) екс­периментах, які притягнули до себе дуже широке внима­ние. У цій роботі в культивовані клітини був введений (мето­дами генної інженерії) ген TERT, кодуючий каталитиче скую субодиницю теломеразы. Після чого у своїх діленнях клітини набагато (принаймні, на 20 ділень) чи­перевищили мит Хейфлика. Тобто підтримка довжини теломер попередила зупинку ділень і загибель культури.

По суті справи, був досягнутий такий же результат, як і той, про який повідомляв свого часу Каррель. У обох випадках йшлося про можливість нескінченного життя клітин в культурі. І в обох випадках була практично однаковою захоплена реакція пу­відблиски: відразу представилося, що відкритий шлях до безсмертя.

звичайно, не однаково, але, в середньому, варіює в районі 1:1. Це означає, що ми однаково уважно підходили і до те­му, і до іншого, не нехтуючи ні безперечними фактами, ні новими ідеями разом з їх критичним осмисленням.

В той же час, ця книга - не скрупульозний огляд затро­нутых тим. Переслідуючи, в першу чергу, педагогічні цілі, ми обрали досить просту форму викладу і остана­вливаємося, в основному, лише на істоті питань. Ми не при­водимо в книзі практично жодною хімічною або матема­тической формули і залишаємо за дужками тонкий хімізм даних процесів, обмежуючись тільки найнеобхіднішими схемами.

Але при мейозі додається ще одне ділення, причому без попередньої реплікації ДНК; отже у результаті утворюються чотири клітини з одинарним, або гаплоидным (п), кількістю ДНК.

Отже, серед усіх ділень эукариотических кле­струм лише в одному випадку (у другому діленні мейозу) не происхо­дит попереднього подвоєння ДНК.

Відмінним є і той період клітинного циклу, коли здійснюється реплікація ДНК.

У мейотических клітинах (сперматоцитах і ооцитах) синтез ДНК вважають початком профази першого ділення, а саме - прелептотенной стадією профази. Потім слідує лептотенная стадія профази (конденсація хромосом). Причому в цілому про­фаза мейозу (що включає шість стадій) триває дуже довго - близько місяця в сперматоцитах і до декількох десятиліть (включаючи тривалий період спокою) в ооцитах.

У мітотичних же клітинах, навпаки, між реплікацією ДНК і початком профази розрізняють певний проміжок часу, а сама профаза проходить досить швидко (не більше декількох годин).