ГИПОКОМПЛЕМЕНТЕМИЧЕСКИЙ УРТИКАРНЫЙ ВАСКУЛИТ

Иммунокомплексный васкулит, неизвестной этиологии, основным проявлениям которого является крапивница (стр. 36). Заболевание встречается преимущественно у женщин молодого возраста. Уртикарные очаги, размером до нескольких см в диаметре локализуются на туловище и конечностях и быстро исчезают в течение суток. Развитие кожных проявлений ассоциируется с лихорадкой, недеструктивным артритом мелких суставов кистей и стоп, болями в животе, изредка поражением почек, проявляющихся гематурией и протеинурией. В половине случаев обнаруживается обструктивное поражение легких, особенно часто у курильщиков. Лечение: ГК, при неэффективности азатиоприн.

ГИПОПАРАТИРЕОЗ (первичный)

Заболевание, обусловленное недостаточностью продукции паратгормона и характеризующееся приступами тонических судорог. Иногда может имитировать анкилозирующий спондилит. Больных беспокоят боли в спине, скованность, ограничение подвижности в позвоночнике. Эти симптомы сочетаются с гипокальциемией, увеличением концентрации фосфатов, развитием катаракты, обмороков, кожной сыпью, судорогами. Рентгенологическое исследование: как и при анкилозирующем спондилите выявляется кальцификация связок, а также мягких тканей, усиление костной плотности, разрастание костной ткани вокруг тазобедренных суставов и симфиза; однако в отличие от анкилозирующего спондилита поражения крестцовоподвздошных сочленений не наблюдается.

ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКАЯ СПОНДИЛОПАТИЯ

Редкий вариант почечного или резистентного к витамину Д рахита (связанное с Х-хромосомой заболевание). Нарушение канальцевой реабсорбции фосфатов ведет к развитию рахита в детском возрасте, который спонтанно излечивается в период полового созревания. Однако, позднее развивается скованность позвоночника с кальцификацией связок, что иногда принимают за проявления анкилозирующего спондилита. Болеют чаще женщины, чем мужчины (соотношение 3:1), однако, болезнь тяжелее протекает у мужчин. Начало болезни после 20 лет.

Клинические проявления: 1. Поражение позвоночника, тазобедренных, локтевых, реже плечевых, коленных, лучезапястных, голеностопных суставов, мелких суставов кисти и стопы, проявляющееся постепенным усилением скованности и ограничением подвижности, умеренной утренней скованностью, небольшими болями. При осмотре выявляется только ограничение подвижности в позвоночнике и пораженных суставах. Течение суставного процесса медленно прогрессирующее. 2. Рахит в анамнезе, приведший к карликовости и остаточным деформациям в виде дугообразных изменении костей голеней, развитие переломов и псевдопереломов трубчатых костей, очень редко перелом позвоночника и корешковый синдром, выраженный кариес зубов.

Рентгенологическое исследование: кальцификация связок, разрастание костной ткани вокруг таза, облитерация крестцовоподвздошных сочленений.

Лабораторное исследование: снижение концентрации фосфора в сыворотке, гипокальциемия, увеличение концентрации щелочной фосфатазы. Лечение: симптоматическое.

ГИПОТИРЕОЗ

Заболевание, обусловленное недостаточностью секреции щитовидной железой тиреоидных гормонов, является частной причиной рерматичегких проявлений: 1. Боли и скованность в проксимальных мышцах. 2. Полиартрит. 3. Моноартрит, сочетающийся с остеолизом (наиболее часто у детей). 4. Синдром запястного канала (стр. 115). 5. Вторичная подагра. 6. Боли в шее, плечах, верхней половине грудной клетки (у 10% больных тиреоидитом Хашимото).

Гипотиреоз чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 3:1), с наиболее высокой частотой в возрасте 40-60 лет.

Клинические проявления: 1. Усталость, слабость, ожирение, запоры, меноррагии, увеличение щитовидной железы (зоб), охриплость голоса, изменение кожи (сухость, огрубение, похолодание, бледность иногда с желтоватым оттенком), сухость и повышенная ломкость волос. 2. Нарушение сухожильных .рефлексов и

другие нервно-мышечные проявления (проксимальная мышечная слабость, атрофия мышц, миотония), развитие деменции, психозов, снижение слуха. 3. Брадикардия, иногда развитие сердечной недостаточности и стенокардии . 4. Артральгии и миальгии, реже артрит, синдром запястного канала (50%) (стр. 115); артрит, как правило, проявляется болями в области плечевого и тазового поясов; описано развитие двухстороннего симметричного артрита коленных, лучезапястпых, пястнофаланговых и плюснефаланговых суставов, реже голеностопных, локтевых суставов и остеолитических изменений в тазобедренных и коленных суставов; заболевание начинается постепенно с болей и скоованности в суставах, характерна выраженная утренняя скованность, усиливающаяся при охлаждении или лечении бутадионом; в ночное время появляются признаки акропарестезии, связанные с развитием синдрома запястного канала: при осмотре признаки поражения суставов часто отсутствуют, реже отмечается дефигурация суставов.

Рентгенологическое исследование: остеопороз, иногда остеолиз. Лабораторное исследование: анемия, умеренное увеличение СОЭ, гиперхолестеринемия, снижение концентрации тироксина (T4) и трийодтиронина (Т3), увеличение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ); отмечается увеличение концентрации тиреоидных антител (стр. 183): иногда обнаруживается гиперурикемия; синовиальная жидкость не воспалительная.

Лечение: ревматические проявления исчезают на фоне гормональной терапии тироксином (в начале 0,05 мг/день с постепенньгм увеличением до поддерживающей — 0,3 мг/день: особенно медленно увеличивают дозу тироксина у лиц пожилого возраста и больным с пороками сердца): необходимо избегать назначение бутадиона.

ГИСТОНЫ, АНТИТЕЛА

Гистоны — компоненты ядра, состоящие из З-х cубьeдиниц: 2-х Н2А—Н2В димеров, которые фланкированы НЗ—Н4 тетрамером и ассоциированы с третьей субъединицей, состоящей из 2-х витков молекулы ДНК. Соединение этой структуры (нуклеосомы) с другими нуклеосомами осуществляется линкерной ДНК, которая ассоциируется с H1 гистоном. Антитела к Н2А—Н2В гистонам обнаруживаются почти у всех больных волчанкой, индуцированной новокаинамидом, у 19% больных, получащих новокаинамид, но не имеющих симптомов волчанки, у 20 % больных СКВ. При СКВ антитела реагируют с интактным гистоном, а при лекарственной волчанке антитела реагируют с трипсин-резистентнымн фрагментами. При лекарственной волчанке, связанной с приемом гидразина, антитела связываются с Y3 b Y4 и их трипсин-резистентными фрагментами.

ГИСТОПЛАЗМОЗ

Грибковая инфекция Histoplasrna capsulatum, проявляющаяся поражением легких, напоминающим турберкулез. Описано 2 типа поражения суставов: 1. Артрит, сочетающийся с легочной инфекцией, узловатой эритемой или многоформной эритемой. 2. Диссеминированная инфекция костей и суставов, проявляющаяся развитием моноартрита голеностопного или лучезапястного сустава.

Заболевание чаще развивается у женщин, чем у мужчин (соотношение 6:1), в возрасте 35—65 лет. Клинические проявления: 1. Мигрирующий артрит суставов кистей и стоп, голеностопных, коленных

суставов, позвоночника, проявляющийся выраженными болями, особенно усиливающимися ранним утром; при осмотре дефигурация суставов в отсутствии кожной гипертермии и покраснения. 2. Узловатая или многоформная эритема, конъюнктивит (50%), ирнт.

Рентгенологическое исследование: в суставах патологии не обнаруживается; при исследовании легких инфильтрация, хиларная аденопатия (псевдосаркоидоз).

Лабораторное исследование: увеличение СОЭ; диагноз подтверждается при обнаружении высоких титров антител к гистоплазме. Лечение: антибиотики, НПВП.

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (МНС — Major Histocompatibility Complex)

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ), включающий несколько сотен индивидуальных генов, кодирует экспрессию антигенов систем HLA человека (Human Leukocyte Antigens), играющих важную роль в регуляции иммунного ответа и предрасположенности или устойчивости к заболеваниям.

ГКГ занимает приблизительно 1% короткого плеча 6 хромосомы. Его размер составляет 3—3,5 сантиморган (см) (примерно 3000 килобаз ДНК), или приблизительно 1/3000 часть генома человека. Локусы HLA и их продукты в соответствии со структурными и функцональными свойствами разделяют на классы. К 1

классу относятся HLA-A, В, С локусы и их серологически определяемые антигены. В локусе А установлено 24 специфичности, в локусе В—52, в локусе С—11 специфпчйостей. Класс II включает специфичности, кодируемые HLA-DR, DQ, DP, DN и DO генами. К классу III относятся гены системы комплемента (Bf, С2, С4), фактора некроза опухоли, стрессорных белков (HSP70). Недавно в центромерной части В-локуса обнаружено 5 добавочных генов, которые получили название В-ассоциированные транскрипты (БАТ). Предполагается, что гены БАТ составляют семейство класса IV ГКГ.

Антигена классов I и II ГКГ имеют доменную структуру. Антигены класса I являются гликопротеинами, локализованными на мембранах всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов. Они состоят из субъединиц "тяжелых" цепей, соединяющихся с клеткой посредством трансмембранного гидрофобного "хвоста" и внеклеточных гидрофильных участков, составляющих 3 домена (альфа 1, 2, 3). Тяжелые цепи нековалентно ассоциируются с бета2—микроглобулином — неполиморфным белком, гены которого находятся вне ГКГ. Альфа 1 и альфа 2 домены весьма полиморфны и имеют детерминанты, специфичные для каждого индивидуума. Антигены класса II состоят из 2-х нековалентно связанных гликопротеиновых цепей, образующих альфа/бета гетеродимер. Антигены класса II в норме экспрессируются только на макрофагах, моноцитах, дендритных клетках, В-лимфоцитах, клетках Лангерганса, Купферовских клетках и активированных Т-лимфоцитах, которые относятся к числу антигенпрезентирующих клеток. Аминотерминальные домены альфа и бета цепей обладают выраженной гипервариабильностью, которая определяет полиморфизм молекул класса II ГКГ. Основной функцией генных продуктов ГКГ является связывание процессированных пептидных фрагментов чужеродных антигенов н представление (презентирование) их для распознования Т-лимфоцитам. При этом процессированные пептидные фрагменты находятся как в "полости", образованной полиморфными аминокислотными остатками, составляющими гипервариабильные участки молекул ГКГ и лишь в такой форме способны связываться со специфическими альфа/бета рецепторами Т-лимфоцитов. Различия в стабильности связывания пептидов с тяжелой цепью молекулы класса I и гетеродимером класса II ГКГ отражает различия в биологической функции этих антигенов. Пептиды, связывающиеся с молекулами класса I распознаются специфическими рецепторами CD8+Т- лимфоцитов, обладающих цитотоксической активностью. Комплекс специфических пептидов с молекулами класса II, экспрессирующимися на антигенпрезентирующих клетках, распознается CD4+Т-лимфоцитами, обладающими хелперной активностью. При этом только клетки со сходным ГКГ типом могут взаимодействовать друг с другом (рестрикция по ГКГ). С помощью современных генетических методов изучены аминокислотные последовательности гипервариабильных участков молекул ГКГ и получены доказательства их участия в предрасположенности к развитию ревматических болезней и продукции аутоантител с определенной специфичностью, за исключением анкилозирующего спондилита и близких серонегативных спондилоартропатий, связанных с носительством HLA-B27 (болезни круга HLA-B27), все остальные аутоиммунные ревматические заболевания ассоциируются с определенным HLA класса II гаплотипом или ГКГ класса III. При этом полиморфизм молекул класса II особенно выражен в 3—4 отдельных участках гипервариабильной области бета 1 домена, который, как предполагается, непосредственно контрактирует с процессированным антигеном.

1. Антигены системы HLA классов I и II при ревматических заболеваниях:

1. У больных анкилозирующим спондилоартритом кавказской национальности частота носительства HLA-B27 составляет 90—95%, в то время как в популяции этот антиген встречается с частотой 6—8%. Относительный риск заболеть анкилозирующим спондилитом у носителей HLA-B27 составляет 87. Однако, несмотря на высокую чувствительность (90%) и специфичность (92% ) HLA-B27 для анкилозирующего спондилита, его определение не целесообразно использовать в качестве скрининг-теста для выявления анкилозирующего спондилита в популяции. Считают, что типирование HLA-B27 целесообразно при 50% вероятности наличия у больного анкилозирующего спондилита, особенно у больных с короткой продолжительностью болезни, атипичным суставным синдромом и отсутствием четких рентгенологических признаков поражения крестцово-подвздошных сочленений. Вероятность анкилозирующего спондилита в этой группе больных при наличии HLA-В27 увеличивается до 90%, а при отсутствии — снижается до 10%. Это позволяет рано начать профилактику обострений и лечение заболевания. Другими, менее строгими показаниями для определения HLA-B27 являются следующие: а) ювенильный анкилозирующий спондилит, б) спондилоартрит при хронических заболеваниях кишечника, в) сидром Рейтера. Во всех случаях носительство HLA-B27 ассоциируется с более тяжелым течением суставного процесса, то есть его определение имеет прогностическое значение. Серопозитивность по HLA-B27 ассоциируется с быстрым развитием нейтропении при РА, на фоне лечения солями золота. 2. 80—90% больных PA являются носителями HLA-DR1 или одного из 3-х вариантов HLA-DR4 (Dw4, Dwl4, Dwl5). Установлено, что все эти гаплотипы имеют очень сходные аминокислотные последовательности (эпитопы) в гипервариабильном участке DRwl домена в положении 65— 74. Как уже отмечалось, именно в этой зоне происходит образование комплекса ГКГ с процессированным пептидным антигеном, способным стимулировать Т-клеточное распознавание. Имеется определенная связь между HLA-DR4 и тяжестью РА, гиперпродукцией РФ, нарушением функции легких и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах. Носительство HLA-DR3 ассоциируется с развитием побочных реакций при применении солей золота и Д-пенициламина при РА; 3. при СКВ носительство тех или иных антигенов ГКГ в большей степени коррелирует не с самим заболеванием, а с продукцией определенных типов аутоантител.

Данные, касающиеся связи между носительстврм антигенов HLA класса II и развитием других ревматических болезней носят предварительный характер и требуют дальнейшего изучения.

Частота антигенов системы HLA при аутоиммунных заболеваниях.

II. Антигены HLA класса III при ревматических заболеваниях: а) С4 нулевой аллель (С4*00) обнаруживается у 50—80% больных СКВ и дает относительный риск. 3. Гомозиготный дефицит С4А (С4А*00, *00) обнаруживается у 10—15% больных СКВ и у 2—3% в контроле (относительный риск 17). При этом практически все больные с полным дефицитом С4 страдают СКВ или близкими аутоиммунными заболеваниями. Кроме того частичный дефицит С4А и/или С4В ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими, как хронический активный гепатит, тиреотоксикоз, синдром Шегрена, синдромом Шенлейн-Геноха, IgA нефропатией, инсулинзависимым диабетом, но не полимиозитом. Необычный вариант С4В 2.9 (С4В3) с высокой частотой встречается при РА и находится в неравновесном сцеплении с HLA-DR4; б) приблизительно 75% лиц с гомозиготным С2 дефицитом имеют волчаночноподобный синдром или другие аутоиммунные заболевания, включая дерматомиозит или васкулит. Клиническая картина больных СКВ, с дефицитом по С2 напоминает подострую кожную волчанку (стр. 160).

Предполагается, что повышенный риск аутоиммунной патологии у больных с дефицитом компонентов комплемента связан с нарушением клиренса иммунных комплексов (стр. 81). Роль генов фактора некроза опухоли, стрессорных белков, HLA-B ассоциированных транскриптов, а также Т-клеточных рецепторов и генов иммуноглобулинов требует дальнейшего изучения.

ЛИТЕРАТУРА.

Dalton ТА. Bennet J.С. Autoimmune Disease and the Major Histocornpatibilily Complex Therapeutic Implication. Amer. J. Med. 1992;93:183—88 Arnett FC. Reveille JD: Genetics of sistemic lupus erythematosus. Rheumatic Dis. Clin. North. Amer. 1992; 18:865—892.

ГЛАДКОМЫШЕЧНЫЕ АНТИТЕЛА

Гладкомышечные антитела (ГМА) — семейство аутоантител, реагирующих с различными компонентами гладкой мускулатуры. Увеличение титров антител, специфичных в отношении актина наблюдается у 98% больных ХАГ (стр. 197). ГМА обнаруживаются при увеите, лекарственном гепатите, алкогольном поражении печени, легочной гипертензии, у 3 % здоровых доноров; транзиторное увеличение их уровня наблюдается при остром гепатите и других вирусных инфекциях, особенно часто при инфекционном мононуклеозе. При этом антитела к актину более характерны для ХАГ, а антитела к промежуточным филаментам — чаще встречаются при вирусных поражениях печени.

ГЛИАДИН. АНТИТЕЛА

Глиадин — белок, обнаруживаемый в клейковине и пшеничных зернах. Определение антител к глиадину используется для выявления групп повышенного риска развития глютеновой энтеропатии и других глютенчувствительных энтеропатий (герпетиформный дерматит). При глютеновой энтеропатии обнаружение IgQ антител обладает более высокой чувствительностью (100%), по сравнению с IgA антителами (50%), а выявление IgA антител имеет большую специфичность (соответственно 95% и 60%). Антитела к глиадину обнаруживаются почти у 50% больных РА. Клиническое значение антител при РА неясно.

ГОНОКОККОВЫЙ АРТРИТ

Артрит, вызывающийся гонококовой инфекцией суставов. Выделяют 2 стадии заболевания. В первой (бактеремической) стадии наблюдается лихорадка, полиартрит, положительные результаты гемокультуры. Во второй (септической) стадии развивается моно-или олигоартрит. При аспирации суставов обнаруживается гнойная синовиальная жидкость, что отличает гонококковый артрит от синдрома Рейтера, при котором развитие артрита также может ассоциироваться с гонореей, но не связано с гонококковой инфекцией. Важным отличием гонококкового артрита является преимущественное поражение женщин, вовлечение в патологический процесс суставов как нижних, так и верхних конечностей, пустулезное поражение кожи и эффективность антибиотикотерапии.

Заболевание встречается в любом возрасте, но особенно часто у молодых людей (15—40 лет, соотношение женщин к мужчинам 4:1), гомосексуалистов, беременных женщин, иногда у новорожденных. При гонококковом уретрите артрит развивается 0,2% случаев, в среднем через 14 дней после начала гонококковой инфекции.