Генетика человека

Цели и задачи :

1. Изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях людей

2. Особенности наследования нормальных и патологических признаков

3. Выявление и профилактика наследственных болезнейц ( мониторинг наследственных аномалий )

4. Зависимость заболеваний от генетической предрасположенности и факторов среды

• Составляет важнейшую теоретическую основу современной медицины

• Основные закономероности наследственности и изменчивости человека были открыты благодаря применению гибридологического метода Г. Менделя

Особенности человека как объекта генетических исследований

1. Невозможен целенапрвленный подбор родительских пар и экспериментальные браки (невозможность экспериментального скрещивания )

2. Медленная смена поколений , происходящая в среднем через 25 лет

3. Низкая плодовитость ( невозможность корректного применения статастического анализа )

4. Позднее наступление половой зрелости - 13 -15 лет и значительная продолжительность жизни (даёт возможность генетику наблюдать не более 2 -3 поколений )

5. Сложный кариотип и наличие в геноме большого количества групп сцепления ( 23 у женщин и 24 у мужчин )

6. Большое наследственное разнообразие ( суммарное число генов в геноме человеко - 10⁴ - 10⁵ , гетерозиготные особи могут дать 8 388 608 разных типов гамет ) , т. е. возможно только полигибридное скрещивание

7. Значительная вариабельность экологических и социальных условий жизни , что приводит к большой фенотипической изменчивости людей ( невозможность обеспечения одинаковых условий для развития потомков )

• Преимущество человека как объекта исследований заключается в высоком уровне изученности его фенотипа - анатомических , физиологических , биохимических , иммунологических и проч. признаков

Методы изучения генетики человека

Генеалогический метод

• В основе метода лежит составление и анализ родословных ( введён в науку в конце XIX в. Ф. Гальтоном ) ; суть метода состоит в прослеживании наследования нормального или патологического признака в ряде поколений у близких и дальних родственников

• Широко используется для медико - генетического консультирования и прогнозирования потомства

• Родословная составляется по одному или нескольким признакам

• Метод включает два этапа : сбор свединий о семье и генеалогический анализ ( существенно осложняется при малодетности семей )

1.В современном генеалогическом анализе широко применяются статистические методы

2. Генетический анализ позволяет :

3. установить наследственную природу признака

4. определить тип и вариант наследования

5. оценить экспрессивность , пенетрантность аллеля и другие взаимодействие генов

6. изучить сцепление генов и их локализацию в хромосомах

7. доминантность или рецессивность признака

8. оценить интенсивность мутационного процесса

Пробанд - лицо , родословную которого необходимо составить ( носитель изучаемого признака )

Сибсы - братья и сёстры пробанда

Родословная изображается графически с помощью принятых стандартных символов

- поколения обозначают римскими цифрами , индивидов данного поколения - арабскими

- потомство одного поколения ( сибсы ) располагаются в одном горизонтальном ряду

Мужчина Выкидыш

Женщина Медецинский аборт

Пол неизвестен Лично обследован

Обладатели Брак

изучаемого

признака Неофициальный брак

Ребёнок с уродствами = Родственный брак

 Гетерозиготные Родители

носители изучаемого

признака (рецессивного гена) Дети

Микропризнак Разнояйцевые браки

Умер до 1 года

Одояйцевые браки

+ Умер в n лет

Мёртворожденные

Бездетный брак

Близнецовый метод

• Метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков у одно - и двуяйцевых близнецов ( частота рождения близнецов составляет один случай на 84 новорождённых )

• Наиболее ранний , трудоёмкий , широкоприменяемый в настоящее время , высокообъективный метод

Однояйцевые ( монозиготные , идентичные ) близнецы :

• - развиваются из разъединившихся бластомеров одной оплодотворённой яйцеклетки

• - генетически идентичны ( генетические копии т. к. имеют 100% общих генов )

• - всегда одного пола

• - рождаются реже разнояйцевых ( около одной трети всех родившихся двоен )

• - представляют наибольший интерес для генетических исследований

Двуяйцевые ( дизиготные , неидентичные ) близнецы :

• - составляют две трети всех родившихся двоен

• - развиваются из двух одновременно созревших и оплодотворённых яйцеклеток

• - могут быть однополые и разнополые

• - генетически сходны как обычные сибсы ( имеют около 50% общих генов ; представляют меньший интерес для исследований )

• Метод позволяет выявить путём сравнения проявления признакав у разных близнецов :

• наследственный характер признака и ширина его нормы реакции ( модификации признака )

• . пенетрантность аллеля

• степень влияния наследственности и среды на развите нормального или патологического признака (особенно , случаи , когда монозиготные близнецы росли и воспитывались в разных условиях )

• влияние внешних факторов на фенотип ( лекарственных препаратов , обучения , воспитания )

• Роль генотипа и условий развития в формировании фенотипа определяется по сравнению проявления наследственно обусловленных признаков у близнецов ( конкордантности или дискордантности )

Конкордантные признаки - признаки , проявляющиеся у обоих близнецов пары ( конкорданьность - это процент сходства по изучаемому признаку ; дискордантность - процент отсутствие признака у одного из близнецов )

• Чем выше конкордантность в паре близнецов , тем большую роль в развитии признака играет наследственность

• Совпадение значений конкордантности в парах моно- и дизиготических близнецов свидетельствует о преобладающем значениив развитии признака факторов среды

• Конкордантность у однояйцевых близнецов по большинству признаков 92 - 100 % ( у разнояйцевых - 28 - 45 % , что выше , чем у детей , рождённых в разное время )

Цитогенетический метод

• Заключается в визуальном изучении митотических метафазных хромосом под микроскопом

• Основан на методе дифференциального окрашивания хромосом ( Т. Касперсон , 1969 г. ) который позволяет точно идентифицировать хромосомы по характеру распределения окрашиваемых сегментов , которые строго спецефичны для каждой из них

• Обычно делают микрофотографии , а затем вырезают отдельные хромосомы и располагают их в порядке убывающей величины , т. е. производят построение кариограммы

• Материалом для исследований служат клетки из разных тканей - лимфоциты , клетки костного мозга , фибробласты , эпителий слизистой ротовой полости , клетки опухолей и эмбрионов (непременнным требованием является наличие делящихся клеток )

• Классификация хромосом человека основана на их величине и расположении первичной перетяжки( у человека все аутосомы разделяются на 7 групп - A , B , С , D , Е , F , G ; каждая имеет порядковый номер ; половые хромосомы - X и Y - выделяются отдельно )

• Наиболее просто диагностируется число X - хромосом методом определения полового хроматина в неделящихся клетках слизистой оболочки щеки ( из двух X - хромосом в организме функционирует только одна , другая спирализованная инактивированная X - хромосома окрашивается гематоксилином в виде глыбки - тельца Барра ; в норме у женщин проявляется одно тельце Барра , а мужчин оно не выявляется , их число всегда на единицу меньше числа X - хромосом в кариотипе )

• Y- хромосома обнаруживается люминесцентными красителями и изучении в ультрафиолетовом свете

• Позволяет осуществить :

- изучение кариотипов организма

- морфологию отдельных хромосом и кариотипа

- диагностку хромосомных болезней

- изучение процессов мутагенеза на уровне хромосом и кариотипа

- составление генетических карт хромосом

Биохимический метод

• Основан на биохимическом выявлениии первичных генных продуктов ( структурных , ферментативных и циркулирующих белков )

• Метод отличается большой трудоёмкостью , требует специального оборудования , очень достоверен и используется крайне редко

• Применяются также микробиологические тесты выращивания некотрых штаммов бактерий на спецефических аминокислотных питательных средах

• Используется для диагностики болезней обмена веществ ( ферментопатий ) ; открыто около 500 молекулярных болезней , являющихся следствием проявления мутантных генов

Метод дерматоглифики

• Основан на изучении рельефа кожи на пальцах , ладонях и подошвенных поверхностях стоп (здесь имеются эпидермальные выступы -гребни ,которые образуют сложные узоры ) , этот признак наследуется по полигенному типу ( решающее значение оказывает мать через механизм цитоплазматической наследственности ) , сугубо индивидуален и не изменяется в течение жизни

• На земле нет двух людей с одинаковыми рисунками на пальцах , кроме монозиготных близнецов ; при повреждениях кожи ( ожог , отморожение , травмы ) её рисунок восстанавливается в первоначальном виде в самых тонких деталях

• Разделы дерматоглифики :

- дактилоскопия - изучение узоров на подушечках пальцев

- пальмоскопия - рисунки на ладонях

- плантоскопия - изучение дерматоглифики подошвенной поверхности стопы

• Метод применяется для :

1. ранней диагностики хромосомных и генных болезнй ( вызывают спецефические стабильные изменения дерматоглифики )

2. установления отцовства

3. установления зиготности близнецов ( сходство узоров лишь 4 -5 пальцев свидетельствует о разнояйцовости близнецов )

4. судебной медицине и криминалистике для идентификации личности

Популяционно - статистический метод

• Основан на статистической ( математической ) обработке данных о наследовании в больших группах населения ( популяциях - группах , отличающихся по национальности , вероисповеданию , расам , профессиональной принадлежности , степени изолированности и т. д . )

• Применяется закон популяционной генетики Харди - Вайнберга ( вычисление частот аллелей и относительных соотношений генотипов в генофонде популяции ) ; новые возможности генетического анализа открывает применение электронно - вычислительной техники

• Используются архивы больниц , родильных домов , опросы , анкетирование ( выборочное исследование части популяции с последующей экстраполяцией )

• Метод позволяет изучить :

1. частоту ( распространение ) отдельных генов и разных генотипов в человеческих популяциях (генетическую структуру популяций )

2. частоту гетерозиготных носителей ряда наследственных аномалий и болезней ( большое значение для социальной гигиены и профилактики генетических аномалий )

3. вероятность рождения лиц с определённым фенотипом в популяции или в близкородственных браках

4. мутационный процесс , роль наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма

5. значение генетических факторов в антропогенезе и расообразовании

• По распространённости генов в популяции их можно разделить на три категории :

1. имеющих универсальное распространение ( большинство известных генов )

2. встречающиеся локально , преимущественно в определённых районах ( ген серповидноклеточной анемии встречающийся только в странах Африки и Средиземноморья )

3. индивидуальные , встречающиеся только у отдельных особей

Метод гибридизации соматических клеток

• Основан на размножении соматических клеток органов и тканей вне организма в питательных стерильных средах ( клетки чаще всего получают из кожи , костного мозга , крови , эмбрионов , опухолей ) и получении культуры соматических клеток ( тканей )

• Соматическте клетки содержат весь обьём генетической информации ; на уровне соматических клеток человек стал экспериментальным объектом генетики

• Культуры соматических клеток используют для следующих генетических исследований :

- простое культивирование - получение достаточного количества клеточного материала для цитогенетических , биохимических и др. Исследований

- клонирование - получение потомков одной клетки (генетические исследования идентичных клеток)

- гибридизация соматических клеток - слияние совместно культивируемых клеток разных типов , образующих гибридные клетки со свойствами обоих родительских видов

• возможна гибридизация соматических клеток человека даже с другими типами животных : человек мышь , человек комар человек крыса , человек обезьяна , человек морская свинка , человек хомяк , человек курица мышь курица и т. д.

• гибридная клетка , содержащая в общей цитоплазме ядра обеих родительских клеток называется -гетерокарион ( размножаются делением , приводящим к образованию двух одноядерных клеток , имеющих хромосомы обоих родительских клеток - синкарионов )

• при дальнейшем размножении синкарионов происходит постепенная элиминация ( устранение ) хромосом того организма , клетки которого имеют более медленный темп размножения

• Метод позволяет изучить :

1. механизм первичного действия генов и их локализации в определённых хромосомах

2. взаимодействие генов и регуляцию генной активности

3. анализ групп сцепления

4. мутагенное действие внешней среды

5. дородовая диагностика наследственных заболеваний ( исследованием культуры клеток околоплодной жидкости установлены более60 наследственных заболеваний )

6. гетерогенность , патогенез наследственных патологий на биохимическом и клеточном уровне

Метод моделирования

• Теоретическую основу биологического моделирования в генетике даёт закон гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова

• Для моделирования определённых наследственных аномалий человека подбирают и изучают мутантные линии животных , имеющих сходные нарушения ( известно около трёхсот мутантных линий мышей , десятки мутантных линий собак и кроликов

• Метод даёт возможность установить механизм развития данной аномалии

• В последнее время используются методы математического моделирования для исследований в популяционной генетике ( модели популяций ) , позволяющие расчитать процессы сцепления генов , взаимодействия генов и среды в развитии признака

• Вряде случаев применяются дополнительные методы изучения генетики человека : иммунологические , физиологические , психологические ( тестирование ) , метод условных рефлексов , поведенческие реакции.