3.4.Аминогликозиды

Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении грам(-) бактерий. Аминогликозиды обладают более быстрым, чем β-лактамы, бактерицидным действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но по сравнению с β-лактамами значительно более токсичны. Классифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 2).

Таблица 2.

Классификация аминогликозидов

I поколение	II поколение	III поколение
Стрептомицин	Гентамицин	Амикацин
Неомицин	Тобрамицин
Канамицин	Нетилмицин

Антимикробная активность. Аминогликозиды обладают широким спектром природной антибактериальной активности - грам(+) и грам(-) бактерии, активность более сильная в отношении грам(-) бактерий. В отношении стафилококков и энтерококков аминогликозиды обладают умеренной или слабой активностью, стрептококки и пневмококки обычно устойчивы. Анаэробные бактерии природно устойчивы к аминогликозидам. Некоторые аминогликозиды активны против микобактерий туберкулеза и атипичных микобактерий, синегнойной палочки, ряда простейших (мономицин). Механизм действия и резистентность. Аминогликозиды проникают внутрь микробной клетки путем активного транспорта и взаимодействуют субъединицами рибосом, в результате чего ингибируется синтез белка. Для аминогликозидов характерен быстрый и дозозависимый бактерицидный эффект, а также длительный постантибиотический эффект. Основные механизмы развития устойчивости к аминогликозидам: продукция аминогликозидмодифицирующих ферментов, нарушение проникновения антибиотика внутрь микробной клетки, изменения в мишени действия на рибосомах в результате мутаций. Первый механизм устойчивости является хромосомным, второй - плазмидным. Уровень приобретенной резистентности грам(-)бактерий к аминогликозидам существенно варьирует. Внебольничные штаммы Е. coli, Klebsiella, P. mirabilis обычно чувствительны, в то же время госпитальные штаммы этих микроорганизмов часто устойчивы. В последние годы отмечается значительный рост устойчивости среди представителей Enterobacteriaceae к аминогликозидам. Устойчивость к аминогликозидам обычно возрастает в таком порядке: амикацин < нетилмицин < гентамицин = тобрамицин < канамицин. Таким образом, штаммы грам(-) бактерий, устойчивые к амикацину, будут также устойчивы к другим аминогликозидам; штаммы, устойчивые к нетилмицину, могут сохранять чувствительность к амикацину, но, как правило, будут устойчивы к гентамицину и тобрамицину. В настоящее время в РФ отмечается высокий уровень устойчивости грам(-) бактерий к гентамицину, особенно в ОРИТ. В отношении стафилококков оптимальным аминогликозидом является гентамицин, проявляющий наиболее высокую активность in vitro и при устойчивости стафилококков к гентамицину другие аминогликозиды, скорее всего, также будут не активны. Фармакокинетика Аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ. Время достижения пиковых концентраций в крови (Т_mах) составляет 30 мин после окончания в/в инфузии и 1-1,5 ч после в/м введения. Фармакокинетика аминогликозидов среднепролонгированная, T_1/2 в крови после однократного введения у детей увеличивается более 2 часов. У новорожденных первых дней жизни T_1/2 15-18 ч, на 21-й день после рождения - 6 ч. При традиционном введении (каждые 8 ч) терапевтические концентрации аминогликозидов поддерживаются в крови в течение 8-10 часов. Связывание белками сыворотки низкое (10-25%), повышается при снижении концентрации двухвалентных катионов (кальция и магния), в их отсутствие связывание белками может достигать 70%. При рекомендуемом в последние годы однократном введении аминогликозидов II и III поколения в/м или в/в в полной суточной дозе (гентамицин, тобрамицин - 4-5 мг/кг, амикацин - 15 мг/кг) взрослым происходит кратковременное повышение уровня препаратов в сыворотке крови и возрастает площадь под фармакокинетической кривой. Это обусловливает более продолжительное воздействие на возбудитель высоких концентраций препарата, большее отношение С_mах/МПК и большую продолжительность постантибиотического эффекта, составляющую 1-2 ч при введении 3 раза в день и 5-7 ч и более при однократном введении. При однократном введении аминогликозиды меньше кумулируют в корковом слое почек, т.е. их токсичность снижается без уменьшения эффективности. Нежелательные реакции (ототоксичность нефротоксичность, нервно-мышечная блокада). К факторам риска нежелательных реакций относят: высокие дозы, длительное применение (более 7-10 дней), гипокалиемия, дегидратация, поражения вестибулярного и слухового аппарата, почечная недостаточность, одновременный прием других нефротоксичных и ототоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.), быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость. Меры профилактики нежелательных реакций. Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови. Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2-3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом клириенса креатинина. Соблюдать максимальную продолжительность терапии - 7-10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит - до 14 дней, туберкулез - до 2 мес. Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7-10 дней. Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4-6 недель. Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия). Меры помощи. Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот внутривенно вводят кальция хлорид. Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!). Антагонизм с β-лактамными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце вследствие физико-химической несовместимости. Усиление токсических эффектов при сочетании с другими нефротоксичными и ототоксичными препаратами (полимиксин В, амфотерицин В, фуросемид и др.). Показания: инфекции различной локализации, вызванные грамотрицательными бактериями из семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.) и неферментирующими бактериями (ацинетобактеры, S.maltophilia и др.) - аминогликозиды II-III поколений. Синегнойная инфекция - аминогликозиды II-III поколений. Энтерококковые инфекции - гентамицин или стрептомицин обязательно в сочетании с пенициллином или ампициллином. Туберкулез - стрептомицин, канамицин, амикацин - обязательно в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Зоонозные инфекции: чума, бруцеллез (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин).

Амикацин. Особенности антимикробной активности и резистентности. К амикацину отмечается наименьший среди аминогликозидов уровень устойчивости грам(-) бактерий, включая P. aeruginosa. Препарат обычно применяется в комбинации с другими антибиотиками при лечении госпитальных инфекций, вызванных грам(-) актериями. Препарат целесообразно применять в ОРИТ, где отмечается наиболее высокий уровень устойчивости возбудителей. В режиме монотерапии может использоваться для лечения госпитальных инфекций мочевыводящих путей в случае выделения чувствительных к препарату грамотрицательных бактерий. Основные показания: госпитальные инфекции различной локализации в ОРИТ - в комбинации с β-лактамами или фторхинолонами; инфекции у больных с нейтропенией в комбинации с антисинегнойными пенициллинами или цефалоспоринами; инфекции, вызванные P. aeruginosa в комбинации с цефтазидимом, цефоперазоном, цефепимом или ципрофлоксацином. Дозирование. Препарат вводится в/в или в/м доза составляет 15-22,5 мг/кг в сутки в 2 или 3 введения.

Гентамицин. Особенности антимикробной активности и резистентности. К гентамицину в РФ отмечается наибольший среди аминогликозидов уровень устойчивости грам(-) бактерий, включая P. aeruginosa. Наиболее высокая среди аминогликозидов активность против стафилококков. Препарат обычно применяется в комбинации с другими антибиотиками при лечении госпитальных инфекций, вызванных грам(-) бактериями. В ОРИТ обычно наблюдается высокий уровень устойчивости возбудителей к гентамицину, поэтому его применение нецелесообразно. В режиме монотерапии может использоваться для лечения госпитальных инфекций мочевыводящих путей в случае выделения чувствительных к препарату грамотрицательных бактерий. Основные показания: абдоминальные инфекции - в комбинации с β-лактамами или клиндамицином; сепсис - в комбинации с β-лактамами; раневая инфекция - в комбинации с β-лактамами или клиндамицином; инфекционный эндокардит, вызванный стафилококками (в комбинации с оксациллином или ванкомицином), энтерококками (в комбинации с ампициллином или ванкомицином), стрептококками (в комбинации с ампициллином или цефалоспоринами); инфекции ЦНС - в комбинации с β-лактамами; пиелонефрит; туляремия. Дозирование. Препарат вводится в/в или в/м 3-7,5 мг/кг в сутки в 2 или 3 введения.

Нетилмицин. Особенности антимикробной активности и резистентности. По уровню резистентности грам(-) бактерий занимает место между гентамицином и амикацином. Часть штаммов энтеробактерий и P. aeruginosa, устойчивых к гентамицину, может сохранять чувствительность к нетилмицину. Устойчивые к амикацину штаммы P.aeruginosa обычно устойчивы и к нетилмицину. Устойчивые к гентамицину стафилококки также будут устойчивы к нетилмицину. Препарат обычно применяется в комбинации с другими антибиотиками при лечении госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. В режиме монотерапии может использоваться для лечения госпитальных инфекций мочевыводящих путей в случае выделения чувствительных к препарату грам(-) бактерий. Основные показания: абдоминальные инфекции - в комбинации с β-лактамами или клиндамицином; сепсис - в комбинации с β-лактамами; раневая инфекция - в комбинации с β-лактамами или клиндамицином; пиелонефрит; инфекции костей и суставов - в комбинации с фторхинолонами или клиндамицином. Дозирование. Препарат вводится в/в или в/м 3-7,5 мг/кг в сутки в 2 или 3 введения.

Тобрамицин. Особенности антимикробной активности и резистентности. Спектр антимикробной активности близок к гентамицину. Природная активность против P. aeruginosa и Acinetobacter выше, чем у гентамицина. Наблюдается полная перекрестная устойчивость микроорганизмов между гентамицином и тобрамицином. Основные показания: препарат обычно применяется в комбинации с другими антибиотиками при лечении госпитальных инфекций, вызванных грам(-) бактериями. Особое показание - инфекции, вызванные чувствительными штаммами P.aeruginosa. В режиме монотерапии может использоваться для лечения госпитальных инфекций мочевыводящих путей в случае выделения чувствительных к препарату грам(-) бактерий. Показания такие же как и у гентамицина. Дозирование. Препарат вводится в/в или в/м в дозе 3-6 мг/кг в сутки в 2 или 3 введения.