3. Математические модели плазменного звена свертывания крови.

В этом разделе рассмотрены основные математические модели свертывания плазмы крови в гомогенном случае и в системе без перемешивания.

3.1. Модели свертывания, основанные на каскадном устройстве системы и описывающие ее на качественном уровне.

В этих моделях каскадное устройство системы свертывания детализировано по-разному. Большинство из рассмотренных моделей имеют решение в аналитическом виде либо дают численное значение бифуркационного параметра, при котором происходит изменение типа поведения системы.

3.1.1. Открытый ферментативный каскад.

Простейшая модель [31,32] открытого ферментативного каскада n ступеней имеет вид, показанный на рисунке 4. Здесь S_i – субстрат, E_i – фермент, катализирующий его превращение в продукт E_i+1, являющийся катализатором следующей ступени каскада. В зависимости от характера активации каскада и предполагаемого механизма реакции каждой ступени, можно получить различные решения системы соответствующих кинетических уравнений.

Рис 4. Схема реакций открытого ферментативного каскада из n ступеней.

Пусть каскад запускается добавлением в момент времени t=0 фермента, концентрация которого далее продолжает оставаться независящей от времени. При значительном избытке всех субстратов, предполагая нулевой порядок скорости каждой реакции по ним и первый порядок по ферменту, получаем, что концентрация продукта каждой стадии (P_n E_n+1) имеет степенную зависимость от времени: концентрация E₂ растет со временем линейно, E₃ – квадратично и т.д.:

(1)

где k_i- константа скорости реакции i-й ступени каскада.

При увеличении n зависимость Pn(t) становится все более крутой, со все боьшим временем индукции, после которого происходит взрывообразное образование продукта. Если определить время свертывания как время, необходимое для получения концентрации продукта n- й ступени, равной P_nc, то

где t_c- время свертывания.

Предполагая механизм Михаэлиса-Ментен на каждой стадии, квазистационарность по промежуточному фермент-субстратному комплексу и постоянство концентраций S_i,0 всех субстратов, получаем аналогичную (1) степенную зависимость концентрации продукта n-й ступени открытого каскада от времени:

,

где k_+2,i и K_m,i – каталитическая константа и константа Михаэлиса реакции n-й степени каскада.

При конечном времени активации, когда первый фермент E₁ действует не постоянно, а его концентрация не изменяется лишь в течении конечного промежутка времени а, а затем падает до 0, т.е.

(2),

зависимость концентрации продукта n-й ступени от времени имеет вид

Таким образом, как и при бесконечном времени активации, начиная со второй ступени будет происходить степенной рост концентрации продуктов со временем, однако на временах, больших времени активации, зависимость от времени будет вида t^n-1, а не tⁿ.

3.1.2. Каскад с утечкой.

В модели [44] учитывается инактивация (необратимое ингибирование) ферментов на каждой ступени каскада. Математическая модель может быть записана в виде следующей системы дифференциальных уравнений:

,

где задается в виде (I1) и описывает конечное время акивации, а – эффективная константа скорости реакции i-й ступени при пренебрежении расходом субстрата: Y_i=const.

Решение для i-й ступени имеет вид:

Рассматривая предельный переход к бесконечному времени активации, имеем

,

Следовательно, концентрации всех продуктов не могут возрастать до бесконечности, а ограничены из-за ингибирования и при бесконечном времени активации (a->+) выходят на стационар. В этом случае коэффициент усиления, равный отношению концентрации конечного продукта каскада к концентрации первого профермента, следующим образом зависит от констант скоростей реакций, концентраций субстратов и количества ступеней каскада:

Если время активации а является недостаточным для выхода на стационар, то усиление сигнала будет меньше. Отсутствие ингибирования хотя бы одного фермента в этой модели каскада свертывания приводит к неограниченному росту концентраций всех продуктов.

В работе показано, что небольшие изменения констант скоростей реакций или начальных условий могут, согласно полученной формуле для G, приводить к значительному изменению коэффициента усиления в такой системе. Например, уменьшение в каскаде из 8-ми ступеней всего на 2% всех k_i и Y_i и одновременное увеличение K_i приводит к уменьшению коэффициента усиления сигнала на 40%.

При конечном времени активации кинетика факторов в рассматриваемй модели имеет вид импульсов. При этом на начальном этапе рост концентрации активного фактора, как и в модели открытого каскада [31,32], описывается степенной функцией вида tⁿ, где n – номер ступени каскада.

Таким образом, модель качественно описывает кинетику образования активных факторов свертывания. При этом, согласно модели, ответ системы пропорционален уровню начального возмущения. Это является сильным недостатком модели, поскольку реально свертывание характеризуется пороговой зависимостью поведения системы от величины активирующего воздействия.

Дальнейшее экспериментальное изучение системы свертывания привело к открытию различных петель положительных и отрицательных обратных связей.