3.1.3. Учет положительных обратных связей через кофакторы.

Модель Семенова и Ханина [45,46] является первой математической моделью системы свертывания, в которой учтено наличие положительных обратных связей в этой системе. Учет положительных обратных связей привел к пониманию порогового характера поведения системы свертывания.

Факторы Va и VIIIa являются кофакторами, а не ферментами, как остальные активные факторы свертывания. Образуясь под действием тромбина из своих предшественников, они участвуют в сборке комплексов протромбиназы и внутренней теназы, активность которых примерно на 5 перядков выше активности факторов Xa и IXa. Таким образом, эти положительные обратные связи являются чрезвычайно мощными, и их “включение” приводит к переходу системы на новый режим работы. В этом режиме роль ферментативной активности свободных факторов Xa и IXa уже пренебрежимо мала.

Рис 5. Модель Семенова и Ханина [45] с одной положительной обратной связью.

Рассмотрим две модели. В первой учитывается только одна положительная обратная связь –­ активация фактора V тромбином ­­– и моделируется внешний путь активации свертывания. Во второй модели рассматриваются обе обратные связи и моделируется внутренний путь.

Схема каскада в первой модели приведена на рис. 5 . Пренебрегая исчерпанием предшественников (начальная кинетика) и учитывая, что сборка протромбиназного комплека происходит на фосфолипидных поверхностях, где вероятна конкуренция молекул фатора Va за место на поверхности, имеем следующую систему кинетических уравнений:

где α – интенсивность внешнего воздействия – концентрация вещества, поступающео в кровь при повреждении стенки кровеносного сосуда и активирующего фактор VII, K_i и H_i–константы скоростей реакций образования и ингибирования активного фактора на i-й ступени.

Редукция этой системы по теореме Тихонова (возможность ее применения авторы [45] обосновывают тем, что появление фактра Va ускоряет реакцию образования тромбина, а в отсутствие фактора Va образование тромбина – самая медленная реакция; утверждение это довольно спорно в свете современных данных о кинетике химических реакций системы свертывания) в предположении квазистационарности концентраций факторов VIIa и Xa приводит к системе из 2 дифференциальных уравнений

(3)

Фазовый портрет системы (3) может содержать 1 или 2 стационарные точки в положительном квадранте (где X и Y ≥0, рис. 6).Бифуркация – появление второй стационарной точки в положительном квадранте фазовой плоскости – происходит при пороговой интенсивности внешнего воздействия, равной . При α<α_пор – допороговом активирующем воздействии – единстенная (нижняя, нулевая) стационарная точка является устойчивой (устойчивый узел), и при любых отклонениях от нее система возвращается в исходное состояние. Этот случай соответствует несвернувшейся крови. При α>α_пор – запороговом активирующем воздействии – нижняя стационарная точка неустойчива, но устойчива верхняя, и любое отклонение из нижнего стационарного состояния (малейшая активация) приводит к переходу системы в верхнее устойчивое стационарное состояние – кровь сворачивается.

Таким образом, для того чтобы каскад свертывания заработал как усилитель, активирующее воздействие должно превысить некоторую пороговую величину. Необходимым условием существования порога (α_пор>0) является необратимое ингибирование всех активных факторов свертывания.

Рис 6. Фазовый портрет системы (3) при допороговой и запороговой величинах активации [45].

Рис. 7. Фазовый портрет системы (4) при допороговой и запороговой величинах активации [46].

Учет второй петли положительной обратной связи – активации фактора VIII тромбином – приводит к следующей системе уравнений [46]:

Здесь x_i – концентрация активного фактора, образующегося на i-й ступени каскада, k_i – эффективная константа скорости реакции его образования, K_i – константа ингибирования (распада). α- постоянное внешнее воздействие (рассматривается только начальный период функционирования системы).

Применением теоремы Тихонова система была редуцирована к виду

(4),

В общем случае система (4) имеет три стационарные точки, из которых две – устойчивые, а третья – неустойчивая (седло, рис. 7). Если внешнее воздействие меньше порогового

,

то существует только одна (нулевая) стационарная точка, и система свертывания не функционирует как усилительный каскад. При запороговом воздействии (α>α_пор) система может работать как усилительный каскад, но лишь в том случае, если начальные условия находятся в области притяжения верхней устойчивой стационарной точки. Эта область отделена от области притяжения нулевой стационарной точки сепаратриссой (см. рисунок 7). По мере роста активирующего воздействия седловая точка приближается к нулевой стационарной точке (т.к. изоклина, имеющая вид прямой, смещается вниз), и условия активации свертывания крови облегчаются.

Реально в крови всегда циркулирует небольшое количество всех активных факторов и происходит постоянное превращение небольшого количества фибриногена в фибрин. Поэтому нижняя устойчивая стационарная точка, в которой находится неактивированная система, должна быть немного смещена из нулевого положения. Этого можно добиться, введя в модель реакции активации протромбина и фактора X свободными факторами Xa и IXa, соответственно [47]. Положение этой точки на фазовой плоскости определяется уровнем активирующего сигнала. При достаточно большом внешнем воздействии вследствие мгновенного смещения изоклин система, находившаяся в нижней устойчивой стационорной точке, попадает в область притяжения верхней устойчивой стационарной точки, и кровь сворачивается.