3.2.2. Тромбообразование в ространственно-распределенной системе.

В работе [53] показано, что учет реакции активации фактора XI тромбином не влияет на кинетику процесса при значениях константы скорости активации от 0 до 10^-4мин^-1 (точное значение этой константы неизвестно, но, согласно литературным данным, ее значение ниже 10^-4мин^-1). Однако в пространственно-распределенной системе наличие этой реакции приводит к способности свертывания самоподдерживающимся образом распространяться от активирующей поверхности вглубь плазмы. Численно решалась система уравнений, полученная из (5) добавлением кинетического уравнения для фактора XIa и диффузионных членов в правые части всех уравнений. Рассматривался вток фактора XIa с левой стенки отрезка, на котором проводилось интегрирование, граничные и начальные условия для всех остальных факторов брались нулевыми. Установлен пороговый характер поведения системы по величине потока фактора XIa с левой стенки и константы активации фактора XIa тромбином. При их запороговых значениях скорость движения волны тромбина быстро выходит на постоянное значение.

Дальнейшеее развитие работа [53, 54] получила в [55,56]. Авторами используется система уравнений, переменными которой являются концентрации всех активных факторов внутреннего пути, включая факторы XIa и pCa, а редуцированы только концентрации мембранных комплексов протромбиназы и внутренней теназы. Пренебрегается исчерпанием всех предшественников активных факторов, кроме протромбина. В работе [57] рассматривается активация как по внутреннему, так и внешнему пути. В [57,63,64] рост сгустка, в отсутствие реакции активации фактора XI тромбином, происходит внутри диффузионной зоны активных факторов у поверхности активатора и ограничен размером этой зоны; запороговые значения константы скорости активации фактора XIa тромбином приводят к неограниченному росту сгустка. Получены осциллирующие режимы поведения системы при больших константах активации протеина С, характеризующиеся рождением повторных концентрационных волн тромбина у поверхности активатора. Модели находятся в хорошем согласии с экспериментальными данными как по гомогенной, так и по пространственной динамике свертывания: они дают количественные оценки для пороговых уровней активации свертывания по внешнему и внутреннему путям в гомогенном случае и в системе без перемешивания и показывают слабую (логарифмическую) зависимость размера сгустка от величины активации.

Для количественного описания экспериментальных данных по кинетике пространственного роста сгустка в [47, 55, 56, 61] была предложена гипотеза, согласно которой возможно переключение активности тромбина по отношению к его субстратам под действием вещества, образующегося при активации протеина С. После такого переключения тромбин должен расщеплять pC с большей скоростью, обеспечивая автокаталитическое производство pCa.

Рис. 10. Схема реакций переключения активности тромбина [61]. Стрелки с минусами внутри показывают петлю отрицательной обратной связи.

Этот подход продиктован, во-первых, результатами феноменологической модели [58, 59, 61], рассматриваемой ниже, в которой предположение о существовании в крови ингибитора тромбина, автокаталитически увеличивающего свое производство, привело к хорошему качественному описанию всех известных режимов поведения системы, и, во-вторых, тем, что переключение активности тромбина из прокоагулянтного (тромбин I) в антикоагулянтное (тромбин II) состояние действительно экспериментально установлено (п. 1.1.1). Авторы [47, 55, 56, 61], выдвигая гипотезу о существовании пептида, образующегося в одной из реакций отрицательной обратной связи через протеин С, рассматривыют один из возможных вариантов: пептид Р образуется при активации протеина С тромбином (рис. 10). Другие возможные варианты образования Р (отщепление при инактивации активированным протеином С кофакторов V и VIII, продукт взаимодействия pCа с тромбином) не рассматриваются. Варьируя константы активации фактора XI тромбином и pC тромбином II, получено количественное описание экспериментальных данных по неограниченному равномерному росту сгустка и остановки его роста.

Развитие этой модели происходит в двух направлениях: в сторону уточнения (учет максимального количества реакций, протекающих при свертывании, детализация их механизмов и т.д.) и в сторону упрощения. Первое направление описывается в параграфе 3.3 ”Описание исходной модели”. Сейчас рассмотрим второе направление.