3.2.4. Феноменологическая автоволновая модель тромбообразования в системе без перемешивания.

Автоволновое распространение импульса тромбина с постоянной скоростью можно описать многими феноменологическими моделями, предполагающими автокаталитическое образование активатора и его уничтожение ингибитором, каторый производится активатором. Стационарное распространение автоволны – поведение, типичное для активных сред. В работах [58, 59, 61] предложена модель, демонстрирующая как распространение автоволны тромбина с постоянной скоростью и амплитудой, так и режимы остановки волны и ее распространения с пульсирующей амплитудой. Идея модели состоит в том, что автоволну тромбина может догнать и погасить автоволна ингибитора. Уравнения модели имеют следующий вид:

(7)

Здесь u – концентрация активатора (тромбина), v – концентрация ингибитора. Это – гипотетический ингибитор, раельно вещества с такой кинетикой, как у v, в крови не существует.

Обычно в автоволновых моделях предполагается автокаталитическое образование активатора, скорость образования ингибитора пропорциональна концентрации активатора, а коэффициент диффузии ингибитора много больше, чем активатора, что позволяет ингибитору “ограничивать со всех сторон” бегущий пик активатора. В данной модели коэффициенты диффузии обоих реагентов одинаковы, а распространение ингибитора за границы активатора возможно вследствие автокаталитического производства ингибитора.

Появление этой модели, предсказавшей описанные выше режимы, стимулировало экспериментальные [43, 61] и теоретические [54,55,56,57,60,61,62] исследования свертывания крови в пространственно-распределенных системах.

3.3. Описание исходной модели.

В [62] предлагается детальная модель свертывания, учитывающая подавляющее большинство известных химических реакций, в которых участвуют факторы свертывания. Эта модель является результатом коренной переработки моделей [53-57]. Авторы предлагают 2 варианта модели: максимально полную модель и частично редуцированную. Первая модель состоит из 36 дифференциальных уравнений, в ней скорости всех реакций ферментативного катализа описываются выражениями, учитывающими конкуренцию нескольких субстратов за один фермент и насыщение субстрата ферментом при большой концентрации последнего:

,

где и - каталитическая константа и константа Михаэлиса в реакции превращения j-го субстрата в j-й продукт под действием фермента .

Вторая модель получена из первой редукцией быстрых (характерное время изменения меньше секунд) и медленных (характерное время изменения больше часа) переменных в соответствии с теоремой Тихонова. Она состоит из 16 дифференциальных уравнений. В пространственно-распределенной системе 13 из них являются уравнениями в частных производных (для факторов свертывания в объеме плазмы), 3 - обыкновенными дифференциальными уравнениями (для поверхностных концентраций факторов на активирующей поверхности) и добавляются 4 ненулевых граничных условия (образование поверхностных комплексов факторами VII и VIIа из объема плазмы, активация факторов IX и X комплексом внешней теназы на левом конце отрезка интегрирования).

Обе модели верифицированы по многочисленным экспериментальным данным. В гомогенном случае получено хорошее описание стандартных калибровочных кривых для тестов АЧТВ и ПВ и показано, что на временах от секунд до часа редуцированная система с точностью до 10% демонстрирует то же поведение, что и нередуцированная. В пространственном случае получено количественное описание кинетики роста сгустка в нормальной плазме (рис. 11). Моделирование тромбообразования в плазме донора, больного гемофилией А, привело к хорошему согласию с экспериментом (рис. 12). В настоящий момент (данные не опубликованы) установлено, что модель также хорошо описывает рост сгустка при гемофилии С.

В настоящей дипломной работе вторая модель использовалась как исходная при редукции. Ее уравнения в обозначениях, используемых в дипломе, приведены в Приложении А.

Рис. 11. Пространственная динамика свертывания в норме [62]. А - экспериментальные профили светорассеяния, Б - теоретические профили фибрина, В - экспериментальные (заполненные символы, приведены результаты 3 экспериментов) и теоретическая (непрерывная кривая) зависимости размера сгустка от времени. Здесь и далее промежуток времени между профилями составляет 2 минуты. Расчеты производились по вторй модел, концентрация клеток фибробластов на поверхности активатора была равна 100 кл/мм².

Рис. 12. Пространственная динамика свертывания в плазме больного гемофилией А, содержащей менее 1% фактора VIII [62]. А - экспериментальные профили светорассеяния, Б - теоретические профили фибрина. Расчеты производились по второй модели, с той же величиной активации, что и на рис. 11, и содержанием фактора VIII 1% от нормы.