1.2. Учет реакций активации факторов IX и X фактором viIa.

Помимо основных реакций, идущих при работе каскада свертывания и показанных на схеме (рис. 1), в системе протекает большое количество других реакций, роль которых менее важна. Эти реакции не учитываются в исходной модели. Одними из самых существенных таких реакций являются реакции активации факторов IX и X фактором VIIa, протекающие в отсутствие тканевого фактора, но в присутствии либо отрицательно заряженных фосфолипидных везикул, либо активированных тромбоцитов. В гематологии этот процесс называется активацией факторов IX и X по Хоффману, поскольку эта реакция открыта в лаборатории профессора Хоффмана [41].

Из данных [41] (рис. 13, нижняя кривая) можно оценить значение константы активации фактора X: . Верхняя кинетическая кривая на этом рисунке получена в присутствии факторов IX и VIII. Ускорение в кинетике образования продукта связано, вероятно, с функционированием петли слабой положительной обратной связи в исследуемой системе: активацией фактора VIII фактором Xa - также очень слабой реакцией, константа скорости которой неизвестна,- и последующей активацией фактора X комплексом внутренней теназы IXa-VIIIa. Поэтому оценить константу скорости реакции активации фактора IX фактором VIIa из этих данных не удалось.

Мы предполагаем, что связывание фактора VIIa с TF в теназный комплекс увеличивает его активность по отношению к IX и X факторам в одно и то же число раз. Тогда имеем оценку для константы скорости реакции активации фактора IX фактором VIIa: .

Рис. 13. Кинетика образования фактора Xa на активированных тромбоцитах при активации фактора X фактором VII в отсутствии (нижняя кривая) и в присутствии (верхняя кривая) факторов IX и VIII. Концентрация фактора VII 50 нМ, факторов IX, X и VIII – плазменные (табл. 1 в п.1.1.1 Обзора литературы). Данные работы [41].

1.3. Варьирование константы активации фактора XI тромбином.

Учет описанных поправок привел к уменьшению скорости роста сгустка по сравнению с исходной моделью и экспериментальными данными. При построении исходной модели единственной константой, которую просто варьировали (остальные примерно известны из литературы или их значения можно оценить, исходя из кинетических данных похожих реакций), была константа активации фактора XI тромбином k^11,2, экспериментально определить величину которой до сих пор не удалось. Вероятно, мы имеем право и сейчас немного ее менять, корректируя поведение системы. При этом основное внимание следует обращать на кинетику роста сгустка в нормальной плазме, т.к. в гомогенной системе петля положительной обратной связи через XI фактор не успевает "раскрутиться" за время свертывания, а при гемофилиях она не работает не только в гомогенной системе, но и при пространственном росте тромба.

При варьировании k^11,2 выяснилось, что в нормальной плазме скорость роста тромба и его размер линейно зависят величины этой константы. При гемофили А (и, вероятно, при других гемофилиях) никакой зависимости нет. На рис. 14 показана кинетика роста сгустка в норме и при гемофилии А для различных значений k^11,2. Увеличение k^11,2 2 раза приводит к хорошему описанию экспериментальных данных (еще больше, до полного совпадения с исходной моделью, увеличивать эту константу нет необходимости, т.к. мы уже добились удовлетворительного описания эксперимента).

Рис.14. Варьирование константы активации фактора XI тромбином. Константа изменялась в w раз по сравнению с исходным значением ( , Приложение А). V – скорость роста сгустка на 40-й минуте, нм/мин. Расчеты проводились по исходной модели с учетом уточнений пп. 1.1 и 1.2.

Во всех последующих расчетах константа активации фактора XI тромбином k^11,2 увеличена в 2 раза по сравнению с исходной моделью.