- •Оглавление.
- •V. Выводы. 70
- •Введение.
- •I. Обзор литературы.
- •1. Гемостаз.
- •1.1. Плазменная система свертывания крови.
- •1.1.1. Состав, каскадная структура.
- •1.1.2. Сборка мебранных комплексов внутреннй теназы и протромбиназы.
- •1.2. Нарушения свертывания крови.
- •2. Экспериментальные исследования свертывания in vitro.
- •2.1. Стандартные гомогенные тесты.
- •2.2. Исследование пространственных эффектов в гомогенной постановке.
- •2.3. Пространственная динамика роста сгустка в неперемешиваемой плазме крови.
- •3. Математические модели плазменного звена свертывания крови.
- •3.1. Модели свертывания, основанные на каскадном устройстве системы и описывающие ее на качественном уровне.
- •3.1.1. Открытый ферментативный каскад.
- •3.1.2. Каскад с утечкой.
- •3.1.3. Учет положительных обратных связей через кофакторы.
- •3.1.4. Модельные ферментативные каскады.
- •3.2. Детальные, количественные модели свертывания.
- •3.2.1. Гомогенное тромбообразование.
- •3.2.2. Тромбообразование в ространственно-распределенной системе.
- •3.2.3. Механизменная модель свертывания крови в системе без перемешивания.
- •3.2.4. Феноменологическая автоволновая модель тромбообразования в системе без перемешивания.
- •3.3. Описание исходной модели.
- •II. Методы.
- •1. Методы численного решения уравнений.
- •2. Программа для расчета.
- •III. Результаты.
- •1. Уточнение исходной модели
- •1.1. Роль редуцированных ранее переменных – концентраций мембранных комплексов.
- •1.2. Учет реакций активации факторов IX и X фактором viIa.
- •1.3. Варьирование константы активации фактора XI тромбином.
- •2. Первоначальное упрощение исходной модели.
- •3. Вклад диффузионных членов в динамику поведения системы.
- •4. Редукция факторов VII и viIa. Введение новых переменных.
- •5. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •5.1. Аппроксимация формы бегущего импульса фактора viiIa.
- •5.2. Распространение подхода на факторы Va и xIa.
- •6. Вклад диффузии мембранных комплексов и переход к концентрации свободного фактора Xa.
- •7. Верификация редуцированной модели.
- •IV. Обсуждение результатов.
- •1. Реальная размерность системы.
- •2. Характер поведения системы на различных стадиях свертывания.
- •3. Численное решение диффузионной задачи.
- •4. Упрощение алгебраических выражений в кинетических уравнениях.
- •5. Нормировка концентраций факторов.
- •6. Применение теоремы Тихонова к системе уравнений вида “реакция-диффузия”.
- •7. Смысл переменной е.
- •8. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •9. Редукция блока внешней теназы.
- •V. Выводы.
- •Приложение а. Исходная модель.
- •Приложение б. Уточнение и упрощение исходной модели.
- •Приложение в. Упрощенная исходная модель.
- •Приложение г. Нормированная система.
- •Приложение д. Редуцированная модель.
- •Список литературы.
1.1.2. Сборка мебранных комплексов внутреннй теназы и протромбиназы.
Сборка и структура протромбиназы и теназы имеют ряд общих закономерностей [20,27]. В качестве неспецифичной подложки для комплексов системы свертывания могут выступать любые фосфолипидные слои, содержащие отрицательно заряженные фосфолипиды (большое значение также имеет относительный состав липидов) [20]. Как показали исследования ряда авторов, в первую очередь работы группы K.G. Mann’а [20,21,23,24,25], сборка протромбиназы начинается со связывания фактора Ха или Vа с фосфолипидной мембраной. Затем на плоскости мембраны происходит образование комплекса Ха-Vа, что изменяет конформацию и ориентацию как фермента, так и субстрата протромбиназного комплекса [20]. Субстраты теназы и протромбиназы, фактор Х и протромбин, могут сначала связываться с фосфолипидами, и потом входить в комплекс со своим активатором, или из объема плазмы сразу вступать в тройные комплексы Х-IXa-VIIIа и II-Xa-Vа. В любом случае, каждый из трех компонентов субстрат-фермент-коферментного комплекса оказывается связан с мембраной. Хотя на фосфолипидной подложке и происходит концентрирование фермента и субстрата, именно кофакторы Vа и VIIIa значительно ускоряют превращение протромбина в тромбин и Х в Ха факторами Ха и IXa соответственно. После активации изменяются константы связывания комплексов, и активированный продукт покидает подложку и диффундирует в объем плазмы [20].
1.2. Нарушения свертывания крови.
Нарушение механизма нормального гемостаза клинически проявляются кровотечениями или тромбозами, причем тромбозы наблюдаются чаще [1]. Кровотечение способно возникнуть из-за нарушения любого гемостатического процесса. Тромбоз может быть следствием чрезмерной активации гемостатического механизма или нарушения его регуляции [2]. Далее будут рассмотрены только нарушения тромбообразования, связанные с нарушениями в плазменном звене свертывания крови.
Известны врожденные дефициты всех факторов свертывания, за исключением TF и TFPI, дефицит которых приводит к гибели организма на стадии эмбрионального развития [12]. Наследственный дефицит любого фактора может стать причиной повышенной кровоточивости, за исключения дефицитов фактора XII, прекалликреина и ВМК. Наиболее распостранена гемофилия А (дефицит фактора VIII, 85% всех случаев гемофилии). Гемофилия В (болезнь Кристманса - дефицит фактора IX), болезнь Виллебрандта (дефицит или патология фактора Виллебрандта) и гемофилия С (дефицит фактора XI) встречаются гораздо реже. Наследственные дефициты других факторов встречаются гораздо реже (менее 1 на 1 млн. человек).
Дефициты факторов внутреннего пути влияют также на базальный уровень фактора VIIa [28, 29, 30]. Его содержание при гемофилии А в среднем 60-75% от нормы, при гемофилии В - в среднем около 10%.
Чаще, чем врожденные дефициты факторов, наблюдаются приобретенные нарушения свертывания. Обычно они обусловлены множественным дефицитом факторов [2]. Причиной может быть дефицит витамина К, т.к. многие факторы свертывания являются витамин К – зависимыми протеазами (витамин К необходим на заключительных стадиях синтеза этих факторов; он поступает в организм с пищей – зелеными овощами; дефицит возникает при неправильном питании или нарушении метаболизма витамина К), болезнях печени, наличия приобретенных ингибиторов свертывания и т.д.
Заслуживает также внимания очень серьезное осложнение, возникающее при чрезмерной активации свертывания по всему объему организма - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) [2]. При этом происходит образование микротромбов по всему организму и полное исчерпание факторов свертывания и фибриногена. В результате у пациента наблюдается и тромбоз, и кровотечения.