- •Оглавление.
- •V. Выводы. 70
- •Введение.
- •I. Обзор литературы.
- •1. Гемостаз.
- •1.1. Плазменная система свертывания крови.
- •1.1.1. Состав, каскадная структура.
- •1.1.2. Сборка мебранных комплексов внутреннй теназы и протромбиназы.
- •1.2. Нарушения свертывания крови.
- •2. Экспериментальные исследования свертывания in vitro.
- •2.1. Стандартные гомогенные тесты.
- •2.2. Исследование пространственных эффектов в гомогенной постановке.
- •2.3. Пространственная динамика роста сгустка в неперемешиваемой плазме крови.
- •3. Математические модели плазменного звена свертывания крови.
- •3.1. Модели свертывания, основанные на каскадном устройстве системы и описывающие ее на качественном уровне.
- •3.1.1. Открытый ферментативный каскад.
- •3.1.2. Каскад с утечкой.
- •3.1.3. Учет положительных обратных связей через кофакторы.
- •3.1.4. Модельные ферментативные каскады.
- •3.2. Детальные, количественные модели свертывания.
- •3.2.1. Гомогенное тромбообразование.
- •3.2.2. Тромбообразование в ространственно-распределенной системе.
- •3.2.3. Механизменная модель свертывания крови в системе без перемешивания.
- •3.2.4. Феноменологическая автоволновая модель тромбообразования в системе без перемешивания.
- •3.3. Описание исходной модели.
- •II. Методы.
- •1. Методы численного решения уравнений.
- •2. Программа для расчета.
- •III. Результаты.
- •1. Уточнение исходной модели
- •1.1. Роль редуцированных ранее переменных – концентраций мембранных комплексов.
- •1.2. Учет реакций активации факторов IX и X фактором viIa.
- •1.3. Варьирование константы активации фактора XI тромбином.
- •2. Первоначальное упрощение исходной модели.
- •3. Вклад диффузионных членов в динамику поведения системы.
- •4. Редукция факторов VII и viIa. Введение новых переменных.
- •5. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •5.1. Аппроксимация формы бегущего импульса фактора viiIa.
- •5.2. Распространение подхода на факторы Va и xIa.
- •6. Вклад диффузии мембранных комплексов и переход к концентрации свободного фактора Xa.
- •7. Верификация редуцированной модели.
- •IV. Обсуждение результатов.
- •1. Реальная размерность системы.
- •2. Характер поведения системы на различных стадиях свертывания.
- •3. Численное решение диффузионной задачи.
- •4. Упрощение алгебраических выражений в кинетических уравнениях.
- •5. Нормировка концентраций факторов.
- •6. Применение теоремы Тихонова к системе уравнений вида “реакция-диффузия”.
- •7. Смысл переменной е.
- •8. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •9. Редукция блока внешней теназы.
- •V. Выводы.
- •Приложение а. Исходная модель.
- •Приложение б. Уточнение и упрощение исходной модели.
- •Приложение в. Упрощенная исходная модель.
- •Приложение г. Нормированная система.
- •Приложение д. Редуцированная модель.
- •Список литературы.
I. Обзор литературы.
1. Гемостаз.
При повреждении эндотелия сосуда инициируется система гемостаза, целью работы которой является восстановление целостности кровеносной системы [1]. В результате ее работы в месте повреждения образуется тромб, предотвращающий дальнейшую кровопотерю и сохраняющий целостность кровеносного русла в процессе восстановления (репарации) тканей.
В образовании тромба участвуют тромбоцитарное, коагуляционное и сосудистое звенья гемостаза. Незамедлительной реакцией на травму является вазоконстрикция - сокращение гладких мышц эндотелия сосудов. Она приводит к сужению просвета кровеносного русла и уменьшению кровотока, что улучшает взаимодействие между тромбоцитами, факторами свертывания крови и поврежденным участком. В случае небольшой травмы вазоконстрикция может остановить кровотечение, но при обширном кровотечении она только снижает кровопотерю [2].
При повреждении сосудистой стенки эндотелиальная поверхность из антикоагулянтной становится прокоагулянтной. Поврежденные эндотелиальные клетки начинают выбрасывать в кровь вещества, вызывающие активацию тромбоцитов и их адгезию к месту повреждения. Активация тромбоцитов приводит к увеличению их объема на 10-15%, сильному изменению формы, изменению фосфолипидного состава поверхности, микровезикуляции (отделению от них микровезикул – маленьких шариков, мембрана которых – это отделившаяся от тромбоцитов часть мембраны и содержащих тромбоцитарный цитоплазматический материал; cовсем недавно появились указания на то, что прокоагулянтная активность микровезикулярной поверхности выше тромбоцитарной, вероятно, из-за концентрирования на ней сайтов связывания факторов свертывания [3]), делает их способными к адгезии. При этом активированные тромбоциты вызывают активацию соседних. Связывающим мостиком между тромбоцитами, а также между тромбоцитами и коллагеновыми волокнами субэндотелия, служит фактор Виллебранда, участвующий также в плазменном свертывании и секретируемый эндотелиальными клетками и активированными тромбоцитами. В результате на месте повреждения образуется сравнительно рыхлая тромбоцитарная пробка (тромбоцитарный тромб), предотвращающая потерю клеток крови, но не плазмы.
После образования тромбоцитарного тромба степень сужения кровеносных сосудов уменьшается, однако к этому времени набирает достаточную силу плазменное свертывание, в ходе которого образуется фибрин, волокна которого после полимеризации образуют основу тромба, прочно скрепляя тромбоциты и захваченные эритроциты. Через несколько часов происходит ретракция (сжатие) сгустка, и он превращается в плотный красный тромб, состоящий из сети волокон фибрина с захваченными клетками крови [1]. По мере репарации поврежденных тканей происходит лизис тромба системой фибринолиза, которая запускается одновременно с плазменной системой свертывания.
In vivo все элементы системы гемостаза находятся в тесном взаимодействии. Так, тромбоциты могут быть активированы одним из главных белков системы свертывания, тромбином. В свою очередь, после активации они предоставляют фосфолипидную поверхность, необходимую для прохождения реакций системы свертывания (их поверхность становится прокоагулянтной вследствие изменения ее фофсолипидного состава), а также секретируют десятки веществ, воздействующих на все звенья гемостаза, в том числе факторы свертывания V и XI, фактор Виллебрандта, фибриноген и ряд ингибиторов свертывания.
Тем не менее, характерные времена описанных процессов различны. Сжатие сосудов и образование тромбоцитарного тромба (первичный гемостаз) происходят за несколько десятков секунд и минут, соответственно, образование фибринового сгустка (вторичный гемостаз) - за десятки минут, в зависимости от тяжести раны и диаметра кровеносного сосуда, Фибринолиз длится часы, сутки и более. Различие характерных времен поведения этих систем позволяет рассматривать их отдельно. Ниже подробнее рассмотрена плазменная система свертывания.