- •Оглавление.
- •V. Выводы. 70
- •Введение.
- •I. Обзор литературы.
- •1. Гемостаз.
- •1.1. Плазменная система свертывания крови.
- •1.1.1. Состав, каскадная структура.
- •1.1.2. Сборка мебранных комплексов внутреннй теназы и протромбиназы.
- •1.2. Нарушения свертывания крови.
- •2. Экспериментальные исследования свертывания in vitro.
- •2.1. Стандартные гомогенные тесты.
- •2.2. Исследование пространственных эффектов в гомогенной постановке.
- •2.3. Пространственная динамика роста сгустка в неперемешиваемой плазме крови.
- •3. Математические модели плазменного звена свертывания крови.
- •3.1. Модели свертывания, основанные на каскадном устройстве системы и описывающие ее на качественном уровне.
- •3.1.1. Открытый ферментативный каскад.
- •3.1.2. Каскад с утечкой.
- •3.1.3. Учет положительных обратных связей через кофакторы.
- •3.1.4. Модельные ферментативные каскады.
- •3.2. Детальные, количественные модели свертывания.
- •3.2.1. Гомогенное тромбообразование.
- •3.2.2. Тромбообразование в ространственно-распределенной системе.
- •3.2.3. Механизменная модель свертывания крови в системе без перемешивания.
- •3.2.4. Феноменологическая автоволновая модель тромбообразования в системе без перемешивания.
- •3.3. Описание исходной модели.
- •II. Методы.
- •1. Методы численного решения уравнений.
- •2. Программа для расчета.
- •III. Результаты.
- •1. Уточнение исходной модели
- •1.1. Роль редуцированных ранее переменных – концентраций мембранных комплексов.
- •1.2. Учет реакций активации факторов IX и X фактором viIa.
- •1.3. Варьирование константы активации фактора XI тромбином.
- •2. Первоначальное упрощение исходной модели.
- •3. Вклад диффузионных членов в динамику поведения системы.
- •4. Редукция факторов VII и viIa. Введение новых переменных.
- •5. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •5.1. Аппроксимация формы бегущего импульса фактора viiIa.
- •5.2. Распространение подхода на факторы Va и xIa.
- •6. Вклад диффузии мембранных комплексов и переход к концентрации свободного фактора Xa.
- •7. Верификация редуцированной модели.
- •IV. Обсуждение результатов.
- •1. Реальная размерность системы.
- •2. Характер поведения системы на различных стадиях свертывания.
- •3. Численное решение диффузионной задачи.
- •4. Упрощение алгебраических выражений в кинетических уравнениях.
- •5. Нормировка концентраций факторов.
- •6. Применение теоремы Тихонова к системе уравнений вида “реакция-диффузия”.
- •7. Смысл переменной е.
- •8. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •9. Редукция блока внешней теназы.
- •V. Выводы.
- •Приложение а. Исходная модель.
- •Приложение б. Уточнение и упрощение исходной модели.
- •Приложение в. Упрощенная исходная модель.
- •Приложение г. Нормированная система.
- •Приложение д. Редуцированная модель.
- •Список литературы.
7. Смысл переменной е.
Пренебрежение диффузионными членами факторов VII и VIIa привело к возможности связать друг с другом их концентрации в каждой точке пространства и проинтегрировать кинетическое уравнение для фактора VIIa. При этом мы ввели новую переменную Е(), и в итоге размерность системы уменьшилась только на 1. Встает вопрос о физическом смысле новой переменной.
Поведение Е() в пространстве представляет собой фронт выключения (рис. 17), а в дифференциальной форме задается в виде
,
где x2 - концентрация тромбина в данной точке. Таким образом, "выключение" фронта производится основным ферментом системы свертывания - тромбином.
Так как новая переменная
задана в виде
,
то ее значение зависит от всей
истории системы с момента активации
до данного момента времени. С другой
стороны, Е – такая же переменная системы
дифференциальных уравнений (см.
Приложение Д), как и все остальные. В
настоящее время не ясно, является ли Е
какой-либо новой, претендующей на
управляющую, переменной, или это - просто
довольно сложно связанная с концентрацией
тромбина функция.
8. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
Мы показали, что диффузионными членами во многих кинетических уравнениях можно пренебречь, и тогда они становятся уравнениями в полных производных. Константы скоростей реакций в кинтических уравнениях для факторов VIIIa и Va больше, чем в остальных, и мы предполагаем квазистационарность концентраций этих факторов в той области фронтов их активации, где концентрации реагентов уже сильно отличаются от 0 (в левой части фронта).
Предположив квазистационарность концентраций в левых частях фронтов активации и пренебрегая скоростью ингибирования по сравнению со скоростью образования на передних краях фронтов, мы аппроскимировали формы бегущих импульсов факторов VIIIa, Va и XIa алгебраическими выражениями - функциями концентраций их активатора - тромбина, ингибиторов (рСа) и Е().
Строго
говоря, предполагать квазистационарность
концентрации фактора
XIa
на основании значений констант
обезразмеренной системы мы не вправе,
т.к. константа
того же порядка, что и большинство
других кинетических констант системы
(значения констант см. в Приложении Г).
Однако фактор XIa
можно рассматривать как "передаточный
элемент" каскада. Вклад его диффузии
невелик (вероятно, потому что длина его
диффузионного пробега наименьшая - см.
табл. 5).
Вероятно, описать форму бегущих пиков на основе сделанных предположений о квазистационарности в левой части фронта и начальной кинетике образования в правой можно и другими выражениями, например, вида
Проверка этого предположения будет проведена в дальнейшем.
Сравнение поведения редуцированной системы с поведением исходной и экспериментальными данными показало, что поведение обеих моделей достаточно близко, однако редуцированная модель более груба: она дает более резкие зависимости скорости движения фронта активации от концентраций некоторых факторов (рис. 16) и более крутые формы импульсов (рис. 17). Вероятно, это неизбежно при любой значительной редукции.
