- •Оглавление.
- •V. Выводы. 70
- •Введение.
- •I. Обзор литературы.
- •1. Гемостаз.
- •1.1. Плазменная система свертывания крови.
- •1.1.1. Состав, каскадная структура.
- •1.1.2. Сборка мебранных комплексов внутреннй теназы и протромбиназы.
- •1.2. Нарушения свертывания крови.
- •2. Экспериментальные исследования свертывания in vitro.
- •2.1. Стандартные гомогенные тесты.
- •2.2. Исследование пространственных эффектов в гомогенной постановке.
- •2.3. Пространственная динамика роста сгустка в неперемешиваемой плазме крови.
- •3. Математические модели плазменного звена свертывания крови.
- •3.1. Модели свертывания, основанные на каскадном устройстве системы и описывающие ее на качественном уровне.
- •3.1.1. Открытый ферментативный каскад.
- •3.1.2. Каскад с утечкой.
- •3.1.3. Учет положительных обратных связей через кофакторы.
- •3.1.4. Модельные ферментативные каскады.
- •3.2. Детальные, количественные модели свертывания.
- •3.2.1. Гомогенное тромбообразование.
- •3.2.2. Тромбообразование в ространственно-распределенной системе.
- •3.2.3. Механизменная модель свертывания крови в системе без перемешивания.
- •3.2.4. Феноменологическая автоволновая модель тромбообразования в системе без перемешивания.
- •3.3. Описание исходной модели.
- •II. Методы.
- •1. Методы численного решения уравнений.
- •2. Программа для расчета.
- •III. Результаты.
- •1. Уточнение исходной модели
- •1.1. Роль редуцированных ранее переменных – концентраций мембранных комплексов.
- •1.2. Учет реакций активации факторов IX и X фактором viIa.
- •1.3. Варьирование константы активации фактора XI тромбином.
- •2. Первоначальное упрощение исходной модели.
- •3. Вклад диффузионных членов в динамику поведения системы.
- •4. Редукция факторов VII и viIa. Введение новых переменных.
- •5. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •5.1. Аппроксимация формы бегущего импульса фактора viiIa.
- •5.2. Распространение подхода на факторы Va и xIa.
- •6. Вклад диффузии мембранных комплексов и переход к концентрации свободного фактора Xa.
- •7. Верификация редуцированной модели.
- •IV. Обсуждение результатов.
- •1. Реальная размерность системы.
- •2. Характер поведения системы на различных стадиях свертывания.
- •3. Численное решение диффузионной задачи.
- •4. Упрощение алгебраических выражений в кинетических уравнениях.
- •5. Нормировка концентраций факторов.
- •6. Применение теоремы Тихонова к системе уравнений вида “реакция-диффузия”.
- •7. Смысл переменной е.
- •8. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов viiIa, Va и xIa.
- •9. Редукция блока внешней теназы.
- •V. Выводы.
- •Приложение а. Исходная модель.
- •Приложение б. Уточнение и упрощение исходной модели.
- •Приложение в. Упрощенная исходная модель.
- •Приложение г. Нормированная система.
- •Приложение д. Редуцированная модель.
- •Список литературы.
Оглавление.
Оглавление. 1
Введение. 3
I. Обзор литературы. 7
1. Гемостаз. 7
1.1. Плазменная система свертывания крови. 8
1.1.1. Состав, каскадная структура. 8
1.1.2. Сборка мебранных комплексов внутреннй теназы и протромбиназы. 14
1.2. Нарушения свертывания крови. 15
2. Экспериментальные исследования свертывания in vitro. 16
2.1. Стандартные гомогенные тесты. 16
2.2. Исследование пространственных эффектов в гомогенной постановке. 19
2.3. Пространственная динамика роста сгустка в неперемешиваемой плазме крови. 20
3. Математические модели плазменного звена свертывания крови. 24
3.1. Модели свертывания, основанные на каскадном устройстве системы и описывающие ее на качественном уровне. 24
3.1.1. Открытый ферментативный каскад. 24
3.1.2. Каскад с утечкой. 26
3.1.3. Учет положительных обратных связей через кофакторы. 28
3.1.4. Модельные ферментативные каскады. 32
3.2. Детальные, количественные модели свертывания. 33
3.2.1. Гомогенное тромбообразование. 33
3.2.2. Тромбообразование в ространственно-распределенной системе. 36
3.2.3. Механизменная модель свертывания крови в системе без перемешивания. 38
3.2.4. Феноменологическая автоволновая модель тромбообразования в системе без перемешивания. 40
3.3. Описание исходной модели. 40
II. Методы. 44
1. Методы численного решения уравнений. 44
2. Программа для расчета. 45
III. Результаты. 46
1. Уточнение исходной модели 46
1.1. Роль редуцированных ранее переменных – концентраций мембранных комплексов. 46
1.2. Учет реакций активации факторов IX и X фактором VIIa. 47
1.3. Варьирование константы активации фактора XI тромбином. 48
2. Первоначальное упрощение исходной модели. 49
3. Вклад диффузионных членов в динамику поведения системы. 50
4. Редукция факторов VII и VIIa. Введение новых переменных. 52
5. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов VIIIa, Va и XIa. 53
5.1. Аппроксимация формы бегущего импульса фактора VIIIa. 54
5.2. Распространение подхода на факторы Va и XIa. 55
6. Вклад диффузии мембранных комплексов и переход к концентрации свободного фактора Xa. 55
7. Верификация редуцированной модели. 56
IV. Обсуждение результатов. 61
1. Реальная размерность системы. 61
2. Характер поведения системы на различных стадиях свертывания. 61
3. Численное решение диффузионной задачи. 62
4. Упрощение алгебраических выражений в кинетических уравнениях. 63
5. Нормировка концентраций факторов. 63
6. Применение теоремы Тихонова к системе уравнений вида “реакция-диффузия”. 63
7. Смысл переменной Е. 67
8. Аппроксимация формы бегущих импульсов факторов VIIIa, Va и XIa. 67
9. Редукция блока внешней теназы. 68
V. Выводы. 70
70
Приложение А. Исходная модель. 71
Приложение Б. Уточнение и упрощение исходной модели. 75
Приложение В. Упрощенная исходная модель. 76
Приложение Г. Нормированная система. 77
Приложение Д. Редуцированная модель. 79
Список литературы. 80