5 quants / Лабораторный практикум Квантово-химическое моделирование соединений в пакете HyperChem Учебно-методическое пособие

1.Выключите режим показа атомов водорода Show Hydrogens.

2.Выберите торсионный угол из четырех атомов углерода, выбирая связи в этом порядке: 6-1, 1-2, и 2-3 (рис. 2.8).

Рис. 2.8. Выбор торсионного угла

3.Выберите Constrain Bond Torsion в меню Build, далее Other,

иназначьте для угла значение 30.

4.Сделайте R-щелчок в пустой области рабочего пространства для отмены выбора торсионного угла.

Восстановление молекулы с заказанной торсионной связью

Сделайте двойной щелчок на инструменте Select. HyperChem восстановит структуру с заказанной торсионной связью, чтобы создать каноническую форму «твист – ванна» циклогексана.

9.7. Оптимизация циклогексана в форме «твист- ванны»

Оптимизируйте структуру твист-ванны, используя переменные минимизации от предыдущей оптимизации.

После того как минимизация закончится, молекула примет окончательную геометрию (рис. 2.9) и в строке состояния появится:

Рис. 2.9. Конформация «твист-ванна» для циклогексана

9.8. Анализ результатов

Следующая сводная таблица демонстрирует энергию в ккал/моль и градиент в ккал/(моль Ангстрем), для трех различных форм циклогексана после оптимизации геометрии:

72

Структуры «кресла» и «твист-ванны» имеют энергии ниже структуры «ванны», и форма «кресла» является глобальным минимумом. Энергия наиболее стабильной конформации молекулы является минимально возможной ее энергией.

Абсолютные энергии от этих вычислений ничего не значащие и мы можем сравнивать с экспериментом только относительные энергии перехода из одной относительно устойчивой конформации в другую:

В конце работы остановите log-файл регистрации.

Для самостоятельной работы:

1.Повторите это упражнение, используя для циклогексана силовое поле MM+, и сравните результаты с полем Amber.

2.Сделайте выводы об относительной устойчивости конформаций циклогексана после оптимизации их геометрии методом

MNDO.

10.Расчет характеристик систем в гидратной оболочке

Это упражнение продолжает исследовать функциональные воз-

можности молекулярной механики HyperChem и демонстрирует, как использовать водную среду в HyperChem.

На основе силового поля AMBER мы оптимизируем молекулу цвиттерион аланина в изолированном состоянии и в растворе и определим влияние растворителя на оптимизацию структуры.

•создание оптимизированной геометрии цвиттерион аланина методом молекулярной механики

•использование периодических граничных условий, чтобы сольватировать аланин

•использование суперпозиции (накладывание друг на друга) двух молекул для визуального сравнения структур изолированной и сольватированной молекулы

73

Также в растворе выполняется моделирование молекулярной динамики.

Взаимодействие с водным окружением (гидратация) является одним из важнейших факторов, влияющих на стабильность молекул в растворе и их взаимодействие друг с другом. Известно, например, что конформация и устойчивость структуры белков и нуклеиновых кислот в растворе во многом определяются их выгодными (гидрофильными) или невыгодными (гидрофобными) контактами с окружающими их молекулами воды. Гидрофильные взаимодействия состоят в образовании водородных связей между молекулами воды и электроотрицательными (N, O, F, Cl, I, Br) атомами растворенного вещества. Этот процесс является энтальпийно выгодным и сопровождается выделением тепла. Контакты неполярных атомов (как правило, углерода) с молекулами воды являются гидрофобными.

В случае, когда водное окружение молекулы растворенного вещества представляется в виде отдельных молекул воды, такое задание называется явным. Если вода представляется в виде сплошной среды, такой подход называется неявным. Очевидно, что преимуществом явного задания растворителя является детальное описание контактов «растворенное вещество» - «вода» на атом-атомном уровне, в т.ч. возможность вычисления водородных связей и анализ изменений гидратной оболочки в процессе теплового движения. Поэтому для сравнительно малых систем почти всегда используется явное задание водного окружения.

Однако для больших молекул, насчитывающих десятки тысяч атомов, гидратная оболочка насчитывает число молекул воды такого же порядка. Поэтому расчет взаимодействий в такой системе является сложной вычислительной задачей даже в молекулярной механике. Также и в квантово-механических расчетах в силу их сложности водное окружение практически не учитывается.

10.1. Создание изолированного цвиттериона аланина

Хотя можно использовать библиотеку аминокислот HyperChem, чтобы создать аланин, но в качестве практики мы построим его на пустом месте.

Выведите следующий прототип цвиттерион аланина (рис. 2.10).

Примечания к построению:

1. Пометить Show Hydrogens в меню Display.

74

2.В диалоге Default Element пометить Allow arbitrary valence и Explicit hydrogens (выводить водороды).

3.Рисуйте только с использованием атома углерода.

Заметьте, что один атом углерода имеет только два водорода. Мы в дальнейшем превратим эти водороды в кислороды.

Наша структура пока только построена из углеводородов. Вы должны изменить некоторые атомы углерода на азот и кислород. чтобы построить амино- и сопряженную карбоксильную группу.

Рис. 2.10. Прототип молекулы аланина Рис. 2.11. 2D эскиз молекулы аланина

Редактирование структуры:

1.В диалоге Default Element изменить элемент на азот.

2.L-щелчок на одном из углеродов метила, чтобы превратить его

ватом азота, как показано ниже:

3.Изменить элемент на кислород.

4.Сделать L-щелчок на двух водородах, которые станут частью карбоксильной группы, чтобы превратить их в атомы кислорода.

5.Сделать двойной щелчок на каждой из связей кислородуглерод, чтобы повернуть их в сопряженные связи.

Ваш рисунок должен напоминать эскиз на рис. 2.11.

Назначение зарядов атомов

На следующем шаге необходимо разместить формальные заряды на некоторые атомы, чтобы задать распределение заряда в аланине. Вы можете получить распределение зарядов атома в HyperChem, используя следующие методы:

•выполняя квантово-механическое вычисление,

•делая аппроксимацию (приближение) заряда.

75

В нашем случае, мы сделаем простую аппроксимацию формального заряда + 1.0 на азоте и зарядов по -0.5 на обоих кислородах. 1. Удостоверитесь, что в меню Select отмечено Atoms и Multiple Selections.

3.Выделите атом азота.

4.Выберите Set Charge в меню Build, и назначьте заряд 1.0.

5.Сделайте R-щелчок в пустой области, чтобы очистить выбор.

6.Выберите атомы кислорода, и аналогично назначьте заряд -0.5 для каждого из атомов кислорода.

7.Сделать R-щелчок в пустой области для отмены выбора атома.

Выбор силового поля молекулярной механики

Вы должны выбрать силовое поле прежде, чем вызвать Построи-

тель модели (Model Builder), потому что Model Builder назначает типы атомов согласно силовому полю. Однако, Вы можете переназначить типы атома в любое время, используя Calculate Types в

меню Build.

1.Выберите Molecular Mechanics в меню Setup.

2.Выберите AMBER и затем Options. Открывается диалог Force Field Options.

3.Используйте стандартные значения для силового поля AMBER как на рис.2.1 предыдущего упражнения.

4.Нажать OK для закрытия диалога Force Field Options.

Если появится диалоговое окно о переопределении типа атома (рис. 2.12), то нажмите OK.

Рис. 2.12. Подтверждение переопределения типов атомов

Строительство 3D структуры

1. Сделайте двойной щелчок на инструменте Select или выберите Model Build в меню Build. HyperChem построит первую аппроксимацию структуры цвиттериона аланина (рис. 2.13).

76

2.Повращайте структуру, чтобы посмотреть на конформацию сформированной модельной структуры.

3.Сохраните данную структуру аланина под именем аланин.hin.

Измерение геометрии неоптимизированной структуры

1.Выберите инструмент Select и выделите угол O-C-O угол. Он составит 120 градусов.

2.Сделайте L-перемещение от атома азота до одного из атомов кислорода (рис. 2.14). N-C-C-O торсионный угол составит ± 60 градусов или ± 120 градусов, в зависимости от порядка, который Вы применили при выборе атомов в структуре.

3.Сделайте R-щелчок в пустой области, чтобы отменить выбор торсионного угла.

Выполнение Single Point вычисления

Теперь выполните одноточечное вычисление, чтобы вычислить энергию и градиент неоптимизированной структуры. Выберите Single Point в меню Compute. Через некоторое время строка состояния сообщает результат.

Оптимизация геометрии отдельной молекулы

Большая энергия и градиент указывает, что сформированная модельная структура далека от оптимальной. Основное напряжение создается из-за C-N и C-O расстояний.

77

Для оптимизации структуры выберите Geometry Optimization в меню Compute. После минимизации строка состояния показывает новые значения.

После оптимизации снова измерьте угол O-C-O (123.9 градусов) и торсионный угол N-C-C-O скручивания (-53 и 96.4 градусов) и сравните с неоптимизированной структурой.

Сохраним один из углов N-C-C-O под каким-либо названием. Для того, после выделения выбранного угла, выберите Name Selection в меню Select. Выберите Other и введите ncco, затем нажмите OK.

Позже мы сможем использовать N-C-C-O угол при демонстрации молекулярной динамики.

Также мы должны сохранить оптимизированную изолированную структуру аланина для того, чтобы позже сравнить её с сольватированной структурой. Сохранить структуру изолированного аланина под именем аланин-газ.hin.

10.2. Сольвация структуры аланина

Наиболее простой и распространенный способ создания явным образом водного окружения для молекулярной системы в HyperChem состоит в помещении молекулы растворенного вещества в центр водного бокса, т.е. объема в форме прямоугольного параллелепипеда или куба, заполненного молекулами воды, чтобы моделировать поведение в водном растворе, как в биологической системе. Моделирование молекул в растворе является очень важным, поскольку, как правило, в природе они встречаются в водной среде. В этом разделе, мы сольватируем цвиттерион аланина, который создавали ранее.

1.Удалите любые обозначения атомов, используя диалог Labels в

меню Display.

2.Выберите Periodic Box в меню Setup, чтобы открыть ячейку диалога Periodic Box Options (рис. 2.15).

Необходимо определить габариты молекулярной ячейки и опре-

78

делить минимальное расстояние между растворителем и атомами растворенного соединения.

Рис. 2.15. Установка периодических граничных условий для гидратной оболочки

Расстояние между молекулами воды соответствует ее макроскопической плотности ρ=1000 кг/м3. HyperChem автоматически устраняет все молекулы воды, которые оказываются ближе к атомам растворенного вещества, чем указанное расстояние (как правило, менее чем на 2,7 Å). При этом важным является рациональный выбор размеров молекулярной ячейки, определяемый наибольшими габаритами молекулы растворенного вещества и толщиной гидратной оболочки. Считается, что при молекулярно-механических расчетах минимальная приемлемая толщина водной оболочки соответствует двойному слою молекул воды и составляет 4…5 Å.

Определение размера Periodic Box

Имеются несколько способов, чтобы определить размер периодического блока. Главное, он должен иметь размеры больше чем для Smallest box enclosing solute в окне диалога Periodic Box Options.

Размеры ячейки, по крайней мере, должны быть в два раза больше, чем размер растворенного вещества, чтобы избегать взаимодействия растворенное вещество - растворенное вещество. В нашем случае, нам рекомендуется, чтобы куб воды был образован из равностороннего куба по 18,7 Å. Размеры, которые превышают 18,7 Å, плохо минимизируют начальные столкновения. Для уменьшения

79

общего количества молекул воды мы определим размер ячейки периодического блока 12 х 10 х 12 Å.

HyperChem размещает нашу структуру в центр куба и окружает более 40 молекулами воды. Обратите внимание, что ориентации молекул воды не симметричные. У Вас может быть меньше молекул воды, так как те, которые будут располагаться слишком близко к вашей структуре, будут удалены. Если это случится, то результаты вычислений, проделанные Вами, могут быть немного другими в данном упражнении.

Отображение сольватированной системы

1.Выбрать Rendering на меню Display.

2.Пометить Perspective в ячейке диалога Vector and Line Options, и затем нажмите OK.

3.Установить в меню Select опцию Molecules.

4.Вращайте целую систему, чтобы она напоминала рис. 2.16. После создания водного бокса производится минимизация потен-

циальной энергии всей системы.

Параметры молекулярной механики

Когда Вы используете периодические граничные условия, Вы должны изменить значения для отсечек (Cutoffs) и диэлектрической постоянной в окне диалога Force Field Options.

Вначале нужно выбрать молекулу аланина целиком. Затем:

1.Выберите Molecular Mechanics в меню Setup.

2.Выберите Amber и нажмите Options, чтобы открыть диалог

Force Field Options (рис. 2.17).

3.Проверьте значения Cutoffs в правой части диалога.

При выполнении расчета в Periodic box, HyperChem автоматически изменяет выбор для отсечек на Inner и Outer, которые являются максимальными к соответствующей сольватированной системе с периодическими граничными условиям. Отсечка Outer установлена на половину самого маленького размера ячейки, а отсечка Inner установлена на 4 Å меньше, чтобы гарантировать, что не имеется никакого прерывания в потенциальной поверхности.

4. Для параметра Dielectric, когда есть присутствие растворителя, Вы должны использовать диэлектрическую константу. Для этого выберите Constant вместо Distance dependent.

80