Антибиотикорезистентность (устойчивость)

Антибиотикорезистентность – это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые создаются в организме.

В последние годы при проведении антибиотикотерапии возникли две большие проблемы: возрастание частоты выделения антибиотикорезистентных штаммов и постоянное внедрение в медицинскую практику новых антибиотиков и их новых лекарственных форм, активных в отношении таких возбудителей. Антибиотикорезистентность коснулась всех видов микроорганизмов и является основной причиной снижения эффективности антибиотикотерапии. Особенно распространенными являются устойчивые штаммы стафилококка, кишечной палочки, протея, синегнойной палочки.

По данным клинических исследований частота выделения устойчивых штаммов составляет 50-90%. К разным антибиотикам резистентность микроорганизмов развивается неодинаково. Так, к пенициллинам, хлорамфениколу, полимиксинам, циклосерину, тетрациклинам, цефалоспоринам, аминогликозидамустойчивость развиваетсямедленнои параллельно снижается терапевтический эффект этих препаратов. Кстрептомицину, эритромицину, олеандомицину, рифампицину, линкомицину, фузидинуустойчивость развиваетсяочень быстро, иногда даже во время проведения одного курса лечения.

Различают природную и приобретенную устойчивостьмикроорганизмов.

Природная устойчивость. Некоторые виды микробов природно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (например, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, т. к. их наружная мембрана имеет «маленькие» поры).

Приобретенная устойчивость. Начиная с 1940-х годов, когда началась эра антибиотиков, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам.Приобретение резистентности – это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Проблема формирования и распространениялекарственнойрезистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых т. н. «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к антибиотикам (т. н.полирезистентность).

Генетические основы приобретенной резистентности.Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживаетсягенами резистентности(r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях.

Приобретенная лекарственная устойчивостьможет возникать и распространяться в популяции бактерий в результате:

• мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией мутантов. Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, т. к. в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, которые чувствительны к препарату. Мутации возникают независимо от применения антибиотика, т. е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора. Мутации могут быть:1)единичные – т.н.стрептомициновый тип(если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки);2)множественные – т. н.пенициллиновый тип(серия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков;

• переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). Плазмиды резистентности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков (например, множественная резистентность в отношении кишечных бактерий). Некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга;

• переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последовательностей). Транспозоны (последовательности ДНК, несущие один или несколько генов, ограниченные с обеих сторон идентичными, но различными последовательностями нуклеотид) могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также на другую плазмиду. Таким образом, гены резистентности могут передаваться далее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам.

Изменения в геноме бактерийприводят к тому, что меняются и некоторые свойства бактериальной клетки, в результате чего она становится устойчивой к антибактериальным препаратам. Обычно антимикробный эффект препарата осуществляется так: агент должен связаться с бактерией и пройти сквозь ее оболочку, затем он должен быть доставлен к месту действия, после чего препарат взаимодействует с внутриклеточными мишенями.Реализация приобретенной лекарственной устойчивости возможна на каждом из следующих этапов:

• модификация мишени. Фермент-мишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или может быть включен «обходной путь» метаболизма, т. е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен действию данного препарата.

• «недоступность» мишени за счет снижения проницаемостиклеточной стенки и клеточных мембран или«эффлюкс»-механизма, когда клетка как бы «выталкивает» из себя антибиотик.

• инактивация препарата бактериальными ферментами. Некоторые бактерии способны вырабатывать особые ферменты, которые делают препараты неактивными. Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий и могут быть как в составе хромосомы, так и в составе плазмиды.

Комбинированное применение антибиотиков в большинстве случаев тормозит развитие устойчивых форм микробов. Например, использование пенициллина с экмолиномтормозит образование пенициллиноустойчивых форм пневмококков и стафилококков, что наблюдается при применении одного пенициллина.

При сочетании олеандомицина с тетрациклином получен весьма эффективный препаратолететрин,действующий противомикробно на грамположительные, резистентные к другим антибиотикам, бактерии. Весьма эффективно сочетаниепенициллина с фтивазидом, циклосерином или ПАСК в борьбе с туберкулезом;стрептомицина с левомицетиномпри лечении кишечных инфекций и т. д. Это объясняется тем, что антибиотики и в этих случаях действуют на различные системы микробной клетки.

Однако при комбинированном применении антибиотиков необходимо учитывать, что два препарата могут действовать и как антагонисты. В некоторых случаях при последовательном применении сначалахлортетрациклина и левомицетина, а затемпенициллинаотмечено антагонистическое действие.Пенициллин и левомицетин, левомицетин и хлортетрациклинвзаимно снижают активность друг друга по отношению к ряду микробов.

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы не способствовать развитию и распространению устойчивости (в частности, применять антибиотики строго по показаниям, избегать их использования с профилактической целью, через 10-15 дней менять препарат, по возможности использовать препараты узкого спектра действия, не использовать их как фактор роста).