Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обмена веществ

Врожденная метгемоглобинемия. В отличие от оксигемоглобина метгемоглобин содержит трехвалентное железо, прочно связывает кислород и поэтому непригоден для его транспорта. В норме метгемоглобин содержится в эритроцитах в небольших количествах (0,5-3%). Многие лекарственные вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, ПАСК, антипирин и т.д.), особенно при их длительном применении в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию, однако у большинства людей под влиянием метгемоглобинредуктазы быстро происходит восстановление метгемоглобина. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы в крови больных резко повышается (до 30-40%) концентрация метгемоглобина. Чувствительность таких больных к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных средств очень высока. Недостаточность метгемоглобинредуктазы передается по аутосомно-рецессивному типу. При выраженной метгемоглобинемии внутривенно вводят метиленовый синий (1-2 мг/кг) и назначают аскорбиновую кислоту по 0,3 г.

Порфирии. При интермиттирующей порфирии вследствие повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты резко увеличено количество этой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Заболевание проявляется приступами кишечной колики, полиневритами, параличами мышц, психическими расстройствами, эпилептическими припадками и т.д. Обострения болезни провоцируются барбитуратами, а также сульфаниламидными препаратами, эстрогенами (в том числе содержащимися в противозачаточных средствах), амидопирином, гризеофульвином, некоторыми транквилизаторами и противосудорожными средствами. Эти препараты усиливают образование d-аминолевуленовой кислоты. Вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока, так как у них наблюдаются психические расстройства и эпилептические припадки. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке.

Наследственные негемолитические желтухи. При наследственных желтухах нарушена биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин), которые не превращаются в глюкурониды и кумулируются в организме. Дозы таких препаратов должны быть снижены. Некоторые лекарственные средства (фенобарбитал, зиксорин) повышают активность глюкуронилтрансферазы и с успехом используются для лечения наследственных негемолитических желтух.

Хронофармакология

Хронофармакология - новое направление фармакологии которое изучает взаимодействие лекарственных веществ с системами организма в зависимости от биоритмов, физиологической и патологической их активности. Знания хронофармакологии необходимы для установления времени суток, сезонов года, когда лекарственное средство окажет наилучший фармакотерапевтический эффект.

Знание суточных, сезонных и других биоритмов у данного человека позволяет составить для него индивидуальную схему применения препарата и выбрать оптимальную его дозу. Хронофармакология способствует повышению эффективности и безопасности применения лекарственных средств.

Теоретической основой хронофармакологии является нали­чие биологической закономерности колебательных процессов в любых живых системах. Клетки, ткани, органы, физиологиче­ские системы и целый организм имеют периоды наибольшей жизненной (биологической) активности, которые затем сменя­ются па периоды с наименьшей активностью. Колебательный характер жизни целого организма может быть продемонстри­рован сменой дневной активности на ночной отдых с уменьше­нием активности. Смена активности химических, биофизиче­ских и биохимических молекулярных процессов в клетках мо­жет происходить в интервалах секунд и долей секунд. Например, в состоянии покоя при частоте сокращений сердца 60 в 1 мин в миокарде совершается колебание, состоящее из двух фаз (систола и диастола) в течение одной секунды. Периоды биорит­мов зависят от генетических, функциональных и патологических процессов.

В связи с этим любой биоритм характеризуется, в частности, акрофазой (период наибольшей активности) и минифазой (пе­риод наименьшей активности). Как правило, в период акрофазы имеет место наибольшая чувствительность и реактивность к стимулирующим лекарственным средствам, а в минифазу - наименьшая к стимулирующим и наибольшая к угнетающим средствам. В этой связи препараты половых гормонов и глюкокортикоидные средства, назначаемые по принципу заместительной терапии, рационально вводить в утренние часы, так как акрофаза выделения соответствующих гормонов эндокринными железами приходится на утренние часы суток. В случаях других видов патологий время введения лек. Средств определяется актрофазой конкретного заболевания. При аллергических заболеваниях глюкокортикоидные препараты рациональнее вводить в вечерние часы чтобы противостоять акрофазе аллергической патологии. Акрофаза патологии может отмечаться несколько раз в день. Поэтому целесообразно вводить лекарственное средство перед развитием акрофазы, чтобы наибольшая концентрация их совпадала с наибольшими показателями (проявлениями) болезни. Например, при сахарном диабете сахароснижающие средства вводят за 30—60 мин до еды.

Таким образом для суждения о рациональном введении лекарственных средств надо знать физиологические и патологические биоритмы с их акрофазой и минифазой. Хроноестезия— чувствительность системы организма в зависимости от времени суток, года и др. Хроноергия — реагентность системы в зависимости от времени суток, года и др. Хроноестезия и хроноергия к средствам, стимулирующим ЦНС наибольшая в акрофазу биоритма этой физиологической системы. Хроноестезия и хроноергия к средствам, тормозящим ЦНС наибольшая в минифазу этой физиологической систему. Практика медицины выдвигает проблему об изменении фазовости хроноестезия и хроноергия организма к лекарственным средствам. Теоретическим подходом для решения этой пробле­мы является положение о том, что биоритмы представляют собой интегральный результат взаимодействия наследственных свойств и факторов окружающей среды. Например, препараты женьшеня в летний сезон не вызывают у людей выраженного то­низирующего влияния, как это им присуще в зимний и осенний периоды. Элеутерококк в средней дозе в опытах на лягушках летом вызывает торможение ЦНС при ишемии, а зимой повы­шает тонус ЦНС и ее устойчивость к ишемии. Анализ этого фак­тора показал, что уменьшением дозы в 10 раз в летний период удается вызвать эффект, аналогичный эффекту в осенне-зимний период. В основе таких различий лежат сезонные изменения хроноестезии и хроноергии.

Биоритмы, гелиогеофизические и экологические факторы осу­ществляют свое влияние на хронокинетику, хронометаболизм, хронофармакодинамику (лекарственных веществ) через регуляторные системы организма. Главным регуляторным механизмом является ЦНС, которая изменяет функции эндокринной системы и совместно о ней влияет на наследстве биоритмы клеток и тканей. В результате этой интеграции идут сигналы на изменение «судьбы» лекарственного вещества а ор­ганизме и изменение чувствительности рецепторов и реактивно­сти клеток и тканей. Взаимодействие хронокинетических хронометаболичесхих процессов, с одной стороны, с хронофармакодинамическими процессами, с другой стороны, доют конечный эффект изменения функции органов, который называют хроноположительным или хроноотрицательным эффектом.

Хронофармакокииетика связана с чередованием сна и бодрствования, биоритмами системы кровообращения, пищеварения. Процессы метаболизма лекарственных веществ связа­ны с общим метаболизмом в желудочно-кишечном тракте, пече­ни и других тканях. Наиболее благоприятным периодом суток для фармакокинетики являются утренние часы (с 7 до 12) особенно время за 30—60 мин до завтрака, когда желудечно-кишечный тракт свободен от пищи, или же время через 2—3 ч пос­ле завтрака, когда в желудке и кишечнике затухают процессы пищеварения. В утренние часы активнее совершаются процессы всасывания, транспорта веществ к органам, благодаря нарастающей активности ЦНС сердца, дыхания, увеличения движений тела, что вместе взятое усиливает кровообращение— главный фактор осеспечения фармакокинетики. Содержание лекарственных веществ в крови в утренние часы увеличено также по причине более медленного метаболизма их из-за снижен­ной температуры тела, которая к 18 ч повышается на 1—1,5 "С. Например, пик концентрации в плазме крови в утренние часы (с 7 до 11) наблюдается для кислоты ацетилсалициловой, индометацина. амидопирина, эритромицина, ампициллина.

Для развития фармакологической реакции существенное значение имеет концентрация вещества а ткани и клетки. Вса­сывание лекарственного вещества в кровь и проникновение его из крови в тнани и клетки регулирует симпатическая нервная система. Наибольшей активности она достигает к 18 ч, затем снижается и утром вновь начинает повышаться. С повышением ее активностн уменьшается всасывание. Блокаторы B-адренарецепторов повышают всасывание и увеличивают переход веществ из крови в ткани. В то же время повышенный тонус симпатической системы увеличивает метаболизм веществ, например, ацетилирование сульфаниламидов. Поэтому в начале весны, когда активность симпатической нервной системы нарастает, издается повышенное ацетилирование веществ, которое можно снизить B-адреноблокаторами. Таким образом, с точки зрения хронофармакокинетнки, вторая половина дня менее благоприятна для приема лекарственных средств. Эта закономерность указывает лишь на то, что в случае необходимости применения препаратов вечером или ночью можно применять стандартную дозу или превысить ее.

Хронофармакодинамика изучает зависимость фармакотерапевтического эффекта лекарственного вещества от суточного и других ритмов, в частности от чувствительности к веществу в разное время суток. При повышении хроноестезии организма возникает достаточный лечебный эффект при уменьшении средней дозы.

Детерминированной зависимости между хронофармакодинамикой, хронофармакокинетикой и хронометаболизмом лекарственных веществ не существует, так как эти явления протекают с участием разных процессов в разных системах. Поэтому определяющим фактором для установления оптимального времени приема лекарственного средства является периодичность фаз бо­лезни. Например, если подъем температуры тела у больного бывает к 17—18 ч, то назначать жаропонижающие нужно в 16— 17 ч, несмотря на то что фармакокинетика их более оптимальна в утренние часы. Когда происходит вероятное совпадение пе­риода оптимальной фармакокинетики с акрофазой физиологи­ческой или патологической системы, тогда даже малой дозой можно получить профилактический или лечебный эффект. На­пример, всего лишь 40 мг кислоты ацетилсалициловой доста­точно принять утром натощак, чтобы уменьшить агрегацию тромбоцитов.

Десинхронозы — расстройства биоритмов. Они насту­пают при работе в ночное время, переезде из одного временного пояса в другой и при заболеваниях. При смене времени суток происходит изменение выработанной ранее акрофазы активности на минифазу покоя (сна). При этом формируется новый адаптационный биоритм всех физиологических систем организма под влиянием двигательной и нервной активности, экологических условий и влияний длительности светового дня.

Ускорить процесс нормализации (синхронизации) нарушен­ных биоритмов могут средства, повышающие адаптацию и рези­стентность организма: средства, тонизирующие ЦНС (препараты женьшеня, элеутерококка к др); средства, улучшающие

обмен веществ (витаминные и коферментные препараты); стабилизаторы мембран клеток (антиоксиданты).

Список литературы

1. Лильин А.М – Введение в современную фармакогенетику

2. Уша Б.В – Учебник по фармакологии для ветеринарных вузов

11