Клиническая фармакология противогрибковых препаратов

А.Г. Вознесенский

Кафедра клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии

Многочисленные бактерии, вирусы, микроскопические грибы и другие микроорганизмы, являются составной частью экологической среды обитания человека, могут приносить не только пользу, но и вызывать различные заболевания.

В настоящее время описано и изучено более 69 000 видов грибов, причем можно предположить, что общее их число на планете приближается к 1,5 млн. Возбудителями заболеваний человека признаны 400 видов грибковых инфектантов, из которых 100 выделяются наиболее часто, они относятся к 4 классам царства грибов: зигомицетам, аскомицетам, базидиомицетам и дейтеромицетам.

Патогенные паразитические грибы вызывают трихофитию, микроспорию, фавус, отрубевидный лишай, риноспоридиоз и живут за счет организма человека. Патогенные сапрофитические грибы обитают во внешней среде и вызывают споротрихоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, плесневые микозы и др. В особую группу выделены условно-патогенные грибы, которые вызывают болезнь у человека только при определенных условиях, активизируя свои болезнетворные свойства в ослабленном организме, а до этого живут как комменсалы. К ним относятся возбудители кандидоза, аспергиллеза, криптококкоза, многих дерматомикозов.

На рост удельного веса грибковых осложнений в общей структуре инфекционных заболеваний в последние два десятилетия влияет ряд эндогенных и экзогенных факторов:

Факторы, предрасполагающие к развитию микозов

(независимо от их вида и локализации):

1. Ухудшение экологической ситуации, усиливающее грибковую контаминацию внешней и внутренней среды.

2. Иммунодепрессии (применение цитостатиков, онкологические и гематологические заболевания, состояния после трансплантации органов, лучевой терапии, при СПИДе и т.д.).

3. Сахарный диабет и другие эндокринопатии.

4. Нерациональное применение гормональных препаратов (в особенности – глюкокортиноидов, оральных контрацептивов).

5. Нерациональная антибиотикотерапия.

6. Беременность.

7. Пожилой и старческий возраст.

8. Алкоголизм.

Большое значение в возникновении грибковых инфекций, осложняющих течение основных заболеваний, имеет формирование госпитальных штаммов грибов в стационарах различного профиля. Наибольший процент микозов слизистых оболочек и легких диагностируется в онкологических стационарах – до 20 -50%, в отделениях трансплантации органов и костного мозга кандидоз желудочно-кишечного тракта встречается у 12-27% больных, у пациентов с гемобластозами смертность от грибковых осложнений достигает 44%, криптококкоз и кандидоз являются “маркерами” СПИДа в 10-37,5% случаев, плесневые микозы во фтизиатрических стационарах и в отделениях бронхиальной астмы достигают 35%. В США внутрибольничная инфекция в среднем выявляется у 5% госпитализированных больных, из них на долю грибковой нозокомиальной инфекции приходится 6-10%.

Одной из важнейших проблем, связанных с грибковой патологией человека, является правильное проведение комплексного лечения с включением антифунгальных препаратов, различающихся по механизму и спектру действия (см. классификацию препаратов).

В настоящее время сущесвует 4 группы противогрибковых препаратов для системного действия: антибиотики, пиримидиновые производные, азолы и прочие препараты. Среди них по методу введения можно выделить препараты для применения только внурть или только парентерально, а также препараты, имеющие две формы: для применения внутрь и парентерально (в классификации препаратов отмечены звездочками). Все остальные препараты могут применяться только местно.

Механизм действиябольшинства противогрибковых препаратов связан с воздействием на основные ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, входящего в состав мембраны клеток гриба, однако уровень воздействия различен. Как известно, синтез эргостерола проходит стадии:Ацетил - коэнзим А - Сквален - Ланостерин - Эргостерол.

Полиеновые антибиотикивызывают нарушение собственно эргостерола.

Азолывоздействуют на этапе перехода ланостерина в эргостерол и жирные кислоты, угнетая ферменты цитохрома Р-450, С-оксидазу и С14- диметилазу, что ведет к нарушению проницаемости клеточной стенки гриба, накоплению азольного препарата в клетке, изменению текучести мембран растущей клетки, усилению фагоцитоза и в итоге к прекращению роста клетки гриба.

Аллиламиныотличает высокоспецифическое подавляющее влияние на фермент скваленэпоксидазу, которая катализирует один из этапов синтеза эргостерола клетками гриба, т.е. аллиламины подавляют синтез стеринов в грибной клетке на ранней стадии. Незначительное взаимодействие аллиламинов со скваленэпоксидазой клеток млекопитающих обеспечивает их производным безопасность для организма человека.

Морфолиныингибируют два фермента, специфичных для процесса биосинтеза стеринов в грибной клетке, а именно дельта-14-редуктазу и дельта-7-8-изомеразу, т.е. морфолины воздействуют на более поздние стадии обмена, чем аллиламины и азолы. Угнетая активность дельта-7-8-изомеразы - фермента, который участвует в синтезе клеточных мембран только у грибов, но не в синтезе холестерина у человека, морфолины влияют только на фермент возбудителя. Это сводит к минимуму опасность их токсического действия для человека. Результатом действия морфолинов на ферменты, влияющие на биосинтез эргостерола, является истощение его содержания в клеточной мембране и накопление игностерола, что изменяет проницаемость мембраны и неблагоприятно влияет на процессы метаболизма в клетке гриба.

Принципиально отличаются по механизмам действия гризеофульвин и производные пиримидина, которые нарушают синтез РНК и ДНК в клетках грибов, а такжециклопирокс, тормозящий трансмембранный обмен в клетках грибов.

Спектр антимикотического действия препаратов различен (см. табл. 1).

Биодоступностьпрепаратов также различна (см. табл.1). Максимальной биодоступностью обладают флуконазол и флуцитозин (более 80%), чуть меньшей - кетоконазол и итраконазол (70-75%). Плохо всасывается миконазол (25%), и практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта амфотерицин В, нистатин и натамицин. Поскольку последние два препарата имеют только форму для приема внутрь, их применяют лишь для лечения и профилактики кандидоза желудочно-кишечного тракта.

Оценка проникновения через гематоэнцефалический барьериграет большую роль при лечении грибкового поражения центральной нервной системы(см. табл.1). Достаточная концентрация в ликворе (75-80%) создается при использовании только 2 препаратов - флуконазола и флуцитозина. Концентрация в ликворе кетоконазола и миконазола составляет около 10%, а амфотерицина В - 2-4%. В связи с этим амфотерицин В и миконазол вводят не только внутривенно, но и интратекально во время пункции.

Классификация противогрибковых препаратов.

1. Антибиотики.

1.1. Полиеновые антибиотики:

*** - амфотерицин В (фунгизон);

*** - амбизом (липосомальная форма амфотерицина В);

* - амфоглюкамин;

* - микогептин;

* - нистатин;

* - леворин;

* - натамицин (пимафуцин);

1.2. * - Гризеофульвин (фульцин).

2. Препараты группы азолов.

2.1. Производные имидазола.

* - кетоконазол (низорал, ороназол);

• клотримазол (канестен, антифунгол, йенамазол, кандибене);

• канизон, фунгинал;

** - миконазол (дактарин, гино-дактарин);

• эконазол (экодакс, гино-певарил);

• изоконазол (травоген, гино-травоген);

• бифоназол (микоспор);

• тиоконазол;

• терконазол;

* - тенонитрозол;

2.2. Производные триазола.

** - флуконазол (дифлюкан, медофлюкон);

* - итраконазол (орунгал).

3. Пиримидиновые производные.

** - флуцитозин (анкотил, 5-фторцитозин);

4. Аллиламины.

* - тербинафин (ламизил);

- нафтифин (экзодерил).

5. Морфолины.

• аморолфин (лоцерил).

6. Прочие.

• декамин;

• циклопирокс (батрафен, дафнеджин);

• хлорнитрофенол (нитрофунгин);

• толциклат (толмицен);

• толнафтат (хинофунгин);

• препараты йода;

• метиленовый синит;

• натрия тетраборат (бура);

• фитекс;

• никкомицин;

• прадимицин.

7. Комбинированные препараты.

• микозолон (миконазол + мазипредон);

• микоспор (бифоназол + мочевина);

• травокорт (изоконазол + дифлукортолон);

• клион-Д (миконазол + метронидазол);

• тержинан (нифтатин + неомицин + тернидазол + преднизалон);

• дактоцин (миконазол + цинка окись);

• микосептин (ундециленовая кислота + цинка ундициленат);

• цинкундан (ундециленовая кислота+ цинка ундициленат +

анилид салициловой кислоты);

• пимафукорт (натамицин + неомицин сульфат +гидрокортизон);

• тридерм (бетаметазона дипропионат + гентамицин +

клотримазол);

• фукорцин раствор (жидкость Кастеллани).

Примечания: * - препарат может вводиться внутрь,

** - препарат может вводиться внутрь и парентерально,

*** - препарат может вводиться парентерально.

Таблица 1. Спектр антимикотического действия и некоторые фармакокинетические параметры антифунгальных средств

Препарат	Возбудители, наиболее чувствительные к препарату	Биодоступность	Проникновение через ГЭБ
1. Нистатин	Дрожжевые грибы (особенно Candida albicans)	0 - 2%	
2.Натамицин	Дрожжевые грибы (особенно Candida albicans)	0 - 2%	
3.Амфотерицин В	Практически все возбудители глубоких микозов: диморфные грибы (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides) плесневые грибы (Aspergillus) дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)	0 - 2%	2 - 4 %
4. Флуцитозин (анкотил)	Дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus) Возбудители хромобластомикоза	более 80%	75 - 80%
5. Кетокозол (низорал)	Возбудители дерматомикозов (Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton) Дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)	70 - 75%	10%
6. Миконазол	Спектр кетоконазола + плесневые грибы (Aspergillus)	25%	10%
7. Флуконазол (дифлюкан)	Дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus) Возбутители дерматомикозов (Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton) Диморфные грибы (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides)	более 80%	75 - 80%
8. Итраконазол (орунгал)	- Спектр флуконазола + плесневые грибы (Aspergillus).	70 - 75%	
9. Тербинафин (ламизил)	Возбутители дерматомикозов (Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton) Менее чувствительны дрожжеподобные грибы (Candida, Cryptococcus)	70 - 75%	

При лечении противогрибковыми препаратами могут возникнуть побочные реакции. Некоторые из них исчезают самостоятельно, а другие требуют проведения профилактических мероприятий или даже отмены препарата.

Нистатинмалотоксичен, но иногда при повышенной чувствительности к антибиотику возможно появление тошноты, рвоты, учащение стула.

Побочные действия при применении таблеток пимафуцинаредки и немногочисленны. Они заключаются в основном в появлении тошноты и диареи в первые дни лечения. Исчезают эти симптомы самостоятельно на фоне терапии. Противопоказанием к назначению препарата служит лишь повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Амфотерицин Вотличается высокой токсичностью. На фоне применения даже обычных терапевтических доз у 50-80% больных отмечаются озноб, лихорадка, головная боль, тошнота, иногда рвота (особенно при первых вливаниях). Возможны также мышечные боли, судороги, падение артериального давления, кишечные кровотечения, загрудинные боли. Выраженность этих проявлений можно уменьшить при одновременном использовании нестероидных противовоспалительных средств (аспирина) и Н1-блокаторов (антигистаминных препаратов). Если такая терапия неэффективна, то в начале каждого вливания в инфузионную систему вводят гидрокортизон. Помимо общих желудочно-кишечных расстройств, описанных выше, установлено также токсическое действие на другие органы и системы. Это гепатотоксичность (которая характеризуется транзиторным повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы), миелотоксичность (в виде гемолиза, анемии и тромбоцитопении), нефротоксичность (развитие интерстициального нефрита, табулярного ацидоза и повышение уровня мочевины, остаточного азота и креатинина в сыворотке крови). Незначительное повышение биохимических показателей несущественно. При умеренном повышении целесообразно изменять режим введения препарата, увеличивая интервалы между введениями. При отсутствии эффекта или при значительном повышении данных показателей лечение следует прекратить до полной их нормализации. В случаях, когда возвращение их к норме занимает несколько дней, лечение можно возобновить с прежней дозы, а если перерыв будет длительным, то с меньшей. При назначении амфотерицина В возможны и метаболические нарушения в виде уровня калия и магния в сыворотке крови. Гипокалиемия может быть выраженной и приводить к нарушению функции миокарда. Необходимо постоянно контролировать уровень этих электролитов и проводить соответствующую коррекцию. Иногда лечение осложняется химическим тромбофлебитом, вероятность которого снижается при добавлении гепарина непосредственно перед введением. При интратекальном введении антибиотика возможны нейротоксические реакции в виде парезов, тремора и судорог.

Лечение проводят под постоянным (не реже 1 раза в 5-10 дней) контролем функции печени и почек, уровня калия и магния в сыворотке крови общего анализа крови. Применение этого антибиотика противопоказано при индивидуальной непереносимости, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы и диабете. При лечении амфотерицином В следует помнить, что препарат может вызвать усиление эффектов сердечных гликозидов (особенно на фоне гипокалиемии) и курареподобных миорелаксантов.

При использовании амбизома(липосомальной формы амфотерицина В) побочные эффекты наблюдаются значительно реже и выражены в меньшей степени, чем при использовании амфотерицина В. Чаще отмечаются тошнота, рвота, умеренные головные боли, а также нарушение функций почек, повышение уровня печёночных ферментов и гипокалиемия. Терапию амбизомом, так же как и амфотерицином В, следует проводить при постоянном контроле за функцией почек, печени, гемопоэза и ионного состава крови (не реже 1 раза в неделю). С особенной осторожностью амбизом применяют в сочетании с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие.

Побочные действия анкотила(флуцитозина) в основном такие же, как и у других антимикотических средств. Это желудочно-кишечные дисфункции в виде тошноты, срыгиваний, рвоты, реже – диареи. Гепатотоксичность может проявиться лишь повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови. Со стороны почек может отмечаться нарушение азотовыделительной функции. Одним из серьёзных побочных эффектов является миелотоксичность. При этом развивается угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией. При лечении этим препаратом необходимо следить за результатами общего анализа крови, уровнем трансаминаз, мочевины и креатинина в сыворотке крови регулярно 1 раз в 7-10 дней. Поскольку анкотил выводится только почками, то у больных с нарушением их функции следует увеличить интервал между введениями препарата или уменьшить его дозу. Лучший терапевтический эффект можно получить при одновременном назначении анкотила и амфотерицина В, поскольку они синергисты. Но при этом не исключено и потенцирование побочных действий обоих препаратов. В случае возникновения побочных реакций применяют гидрокортизон или уменьшают обычную терапевтическую дозу препаратов. Важно отметить, что при одновременном применении анкотила и цитотоксических иммунодепрессантов значительно возрастает риск развития лейкопении и тромбоцитопении, что потребует более тщательного слежения за показателями крови.

При приёме кетоконазола(низорала) возможно появление многочисленных побочных эффектов, особенно при длительном его применении. Это желудочно-кишечные расстройства (в виде тошноты, срыгиваний, рвоты и диареи), нарушения функции печени (вплоть до развития токсического гепатита), эндокринные изменения (блокада синтеза тестостерона и кортизола, гинекомастия, олигоспермия и снижение либидо), отклонения со стороны ЦНС. Реже регистрируются и другие побочные проявления: головная боль, головокружения, сонливость, фотофобия, кожный зуд, артралгии, алопеция и тромбоцитопения. Терапию кетоконазолом следует проводить под контролем функционального состояния печени, эндокринной системы и уровня тромбоцитов. Такой контроль необходим каждые 10-14 дней. Препарат противопоказан у больных с выраженным нарушением функции печени и повышенной чувствительностью к нему. Не следует сочетать назначение кетоконазола с антацидными препаратами, холиноблокаторами, блокатора-

ми гистаминовых Н2-рецепторов, поскольку при снижении кислотности желудочного сока препарат не всасывается. Так как возможны эндокринные нарушения, терапию низоралом следует начинать не ранее 2 нед после отмены глюкокортикоидных стероидов.

Миконазол,как амфотерицин В и кетоконазол, даёт многочисленные побочные эффекты. Это нарушение функции желудочно-кишечного тракта, печени, ЦНС, системы кровообращения, а также аллергические реакции. Желудочно-кишечные расстройства проявляются тошнотой, срыгиваниями, рвотой и диареей. После внутривенного введения возможны транзиторное повышение уровня печёночных трансаминаз, озноб, лихорадка, головокружения, кожная сыпь. На месте инъекций при многократном введении может развиться тромбофлебит. Внутривенные введения следует проводить с осторожностью, поскольку при быстром вливании могут возникнуть нарушения сердечного ритма и рвота. Кроме того, возможны гематологические (тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия) и биохимические (гипонатриемия и гиперлипидемия) отклонения. Назначение миконазола противопоказано при нарушениях функции печени и индивидуальной непереносимости препарата. При лечении миконазолом следует помнить о том, что он потенцирует действие кумариновых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов.

В отличие от всех других противогрибковых препаратов флуконазол(дифлюкан)хорошо переносится. Использование его даже у недоношенных и доношенных новорождённых и детей раннего возраста не выявило каких-либо побочных действий. Из побочных эффектов наиболее распространённый – тошнота – встречается не более чем в 3-3,5 случая. Ещё реже встречаются головная боль, сыпь, рвота, боль в животе и диарея. Несмотря на это, при длительной терапии дифлюканом обязателен контроль за функцией печени и почек по крайней мере 1 раз в 2-4 недели. Противопоказанием к назначению дифлюкана служит только повышенная чувствительность к препарату. Поскольку препарат выводится почками, то при нарушении их функции следует уменьшить дозу. При назначении дифлюкана одновременно с кумариновыми антикоагулянтами необходимо следить за показателями протромбинового времени, поскольку возможно его увеличение. Надо помнить, что дифлюкан увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемизирующих средств, поэтому при совместном их применении следует опасаться гипогликемии.

К возможным побочным действиям, развивающимся при терапии итраконазолом(орунгалом), относятся желудочно-кишечные расстройства, нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, а при длительном приёме и развитие токсического гепатита), изменение ЦНС (головная боль, головокружение, нейропатия) и аллергические и дерматологические реакции, биохимические сдвиги (гипокалиемия), отёки. Противопоказания к назначению, особые указания и взаимодействие с другими препаратами такие же, как и у кетоконазола (низорала).

Тербинафин(ламизил) в целом переносится хорошо. Побочные реакции транзиторны. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные нарушения (чувство переполнения желудка, потеря аппетита, диспепсия, тошнота, незначительные боли в желудке) и кожные реакции (сыпь, крапивница). При прогрессирующей кожной сыпи лечение следует прекратить. В редких случаях возможно развитие гепатобилиарной дисфункции и гематологических нарушений (нейтропения и тромбоцитопения). Противопоказанием к использованию тербинафина служит повышенная чувствительность к нему. Тербинафин внутрь применяют с осторожностью у больных с нарушением функции печени и/или почек.

Таким образом, учитывая возможность возникновения побочных эффектов, следует проводить до и во время лечения противогрибковыми препаратами перорального и парентерального приёма следующие лабораторные исследования:

1. Общий анализ крови, в том числе и изучение морфологии крови.

2. Печёночные энзимы: трансаминаза, щелочная фосфатаза,

гаммаглютамин-транспептидаза.

3. Альбумин и билирубин.

4. Тест на беременность.

Особенности фармакотерапии некоторых микозов

Конкретные индивидуальные схемы лечения зависят от общего состояния и возраста больного, инфекционного возбудителя, формы и тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии, лекарственной переносимости, экономического положения в регионах.