СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОРГАНЫ ДЫХАНИЯ

2

3.3. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Стероидныепротивовоспалительные вещества (ингаляционные)

ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

1. УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ БРОНХИАЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗ

Амброксол = Лазолван

5 . РЕГИДРАТАНТЫ БРОНХИАЛЬНОГО СЕКРЕТА

Гидрокарбонат натрия Эфирные масла

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

1. Вещества, снижающие чувствительность «кашлевого» центра

1.1 Преимущественно центрального действия

1.2. Преимущественно периферического действия

Преноксдиазин = Либексин Стоптуссин

2. Вещества, снижающие активность рецепторов

Ментол Местные анастетики (лидокаин) Бензонатат

3

СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ

Кордиамин (Никетамид, Тонокард) СО2

4

БРОНХОСПАЗМОДИЛАТАТОРЫ

Тонус гладких мышц бронхов регулируется различными рецепторами:

Бета-2 адренорецепторы.

Их активация приводит к расширению бронхов.

Бета-2 рецепторы функционируют через активацию аденилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечной клетке уровня цАМФ, снижению поступления в клетку ионов кальция и расслаблению гладких мышц бронхов.

При бронхиальной астме имеет место т.н. «функциональная бета-адреноблокада»: снижение количества бета-2 рецепторов функциональная переориентировка бета-2 рецепторов в альфа-рецепторы.

М3-холинорецепторы.

Их активация выделяющимся из окончаний блуждающего нерва ацетилхолином приводит к активации гуанилатциклазы, которая переводит гуанилаттрифосфат в цАМФ.

В результате повышается вход кальция в клетку, активируются протеинкиназы с фосфорилированием внутриклеточных белков, усиливается взаимодействие актина и миозина и возникает бронхоспазм.

Функционально М-холинорецепторы в бронхах связаны с холодовыми рецепторами и ирритантными рецепторами.

Эти воздействия при астме также провоцируют бронхоспазм.

Рецепторы медиаторов аллергии и воспаления.

(гистамин, серотонин, пептидолейкотриены)

Бронхиальная астма может рассматриваться как вариант воспаления с аллергическим компонентом.

Различные аллергены (экзо- и эндогенные) стимулируют выработку В-лимфоцитами иммуноглобулинов класса Е (реагины), которые фиксируются на мембране тучных клеток (мастоциты) в бронхах и вызывают увеличение входа кальция в эти клетки с последующей их дегрануляцией (выброс спазмогенных веществ - гистамина, серотонина, лейкотриенов).

Гистаминовые Н1-рецепторы.

Их активация гистамином приводит к увеличению образования в клетке цГМФ и повышению концентрации свободных ионов кальция, что приводит к спазму бронхов.

Гистамин также расширяет легочные сосуды, увеличивает проницаемость эндотелия с транссудацией белков и других компонентов плазмы, что приводит к отеку слизистой бронхов.

На мембране тучной клетки имеется также Н2-рецептор (ауторецептор), который уменьшает выброс гистамина (при бронхиальной астме этот механизм не функционирует).

Серотониновые рецепторы.

Также вызывают бронхоспазм и отек слизистой бронхов.

Лейкотриеновые рецепторы.

Пептидолейкотриены (ЛТD4, С4, Е4) в бронхах действуют черезCys LT1 рецепторы с увеличением входа кальция в гладкомышечную клетку, что приводит к бронхоспазму (в 1000 раз активнее, чем гистамин), повышению секреции слизи и отеку.

Аденозиновые рецепторы (пуриновые рецепторы).

Аденозин - продукт разрушения цАМФ фосфодиэстеразой.

Действуя через свои рецепторы в бронхах аденозин модулирует активность аденилатциклазы и вызывает бронхоспазм.

Аденозин также увеличивает выброс гистамина из тучных клеток и уменьшает высвобождение норадреналина из симпатического нерва.

5

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Ведущая роль в регуляции бронхов принадлежит альфа- и бета-адренорецепторам мембран гладкомышечных клеток бронхов, а также холинорецепторам.

Внастоящее время наиболее аргументированной гипотезой патогенеза бронхиальной астмы считается развитие «функциональной бета-адреноблокады».

Вбронхах преимущественно содержатся бета 2 -адренорецепторы.

При их стимуляции эндогенными катехоламинами аденилатциклаза активируется, что запускает процесс образования циклического АМФ (ц-АМФ) из АТФ.

ц-АМФ выполняет функцию эндогенного посредника бронходилятации, так как в результате его образования закрывается кальциевый канал в мембране и тем самым тормозится поступление ионизированного кальция (Са2+) в клетку, активируется связывание внутриклеточного Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме.

Уменьшение содержания Са2+ приводит к снижению активности АТФ-азы и прекращению выработки энергии для мышечного сокращения.

Этим обеспечивается эффективное расслабление гладкой мышцы.

Образовавшийся ц-АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой с образованием биологически неактивного соединения 51-АМФ, который идет вновь на образование АТФ.

«Функциональная бета-адреноблокада» выражается в нарушении чувствительности рецепторов к катехоламинам, уменьшении количества этих рецепторов на эффекторных клетках, функциональной «переориентации» бета-рецепторов в альфа-рецепторы.

Возникает нарушение равновесия между альфа- и бетарецепторами бронхов.

Повышение активности альфа-адренорецепторов при бронхиальной астме связывают с конкуренцией аденилатциклазы и аденозинтрифосфатазы за один и тот же субстрат - АТФ, что приводит к снижению уровня ц-АМФ и бронхоспазму.

Эндогенные катехоламины, особенно норадреналин, стимулируя в этих альфа-адренорецепторы, усиливают бронхоконстрикторные реакции.

Общее в действии всех адреномиметиков - их способность взаимодействовать с бета 2 - адренорецепторами бронхов.

Адреномиметики действуют и на иммунологические реакции: подавляют реакцию антигенантитело, уменьшают синтез и выход из тучных клеток медиаторов анафилаксии. Адреномиметики, действующие на оба типа рецепторов, снижают сосудистую проницаемость, что является дополнительным компонентом их лечебного действия при приступах бронхиальной астмы.

Длительное лечение бета-адреномиметиками приводит к постепенному снижению чувствительности бета 2 -адренорецепторов и ослаблению лечебного эффекта. Попытка увеличения дозы опасна развитием нежелательных реакций.

Адреналина гидрохлорид

Адреналин быстро разрушается в желудке, поэтому вводится только парэнтерально. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Оказывает быстрое бронхорасширяющее действие. Эффект непродолжителен вследствие быстрой инактивации.

После подкожного или внутримышечного введения бронхи начинают расширяться уже через 3-10 минут, длительность действия 40 минут.

6

Применение:

При бронхоспазме в настоящее время крайне ограничено в связи с большим числом побочных реакций (повышение АД, гипергликемия, задержка мочи, увеличение ЧСС, расширение зрачка). Чаше всего применяют при анафилаксии.

Бета 2-адреномиметики

Наиболее часто для лечения бронхоспазма применяют ингаляционные адреномиметики, особенно селективные по отношению к бета 2-адренорецепторам.

Они эффективно устраняют практически все виды бронхоспазма.

Чаще используются в виде ингаляций. Применение:

Купирование приступов удушья. Профилактика приступов

Оптимальная дозировка - 2 ингаляционные дозы препаратов.

Значительно меньше, чем адреналин и эфедрин увеличивают частоту сердечных сокращений, лишь кратковременно повышают АД.

При передозировке появляются аритмии, увеличивается потребность миокарда в кислороде. Характерно развитие синдрома «рикошета».

Клинически проявляется вначале уменьшением времени эффективной бронходилятации, в последующем - бронхоспазмом на фоне ингаляции этих препаратов.

Появление «синдрома рикошета» обусловлено десенситизацией бета-адренорецепторов бронхов в результате действия больших доз препаратов.

При этом повышается активность КОМТ (которая мало участвует в процессах деактивации препаратов этой группы и усиливается ацидоз.

Витоге образуются эндогенные бета-блокирующие соединения, число которых увеличивается

сувеличением дозы адреномиметиков.

Активность альфа-адренорецепторов в этих условиях возрастает, что усиливает бронхоконстрикцию

Для профилактики подобных осложнений не следует превышать дозировку адреномиметиков (4-6 ингаляционных доз).

При длительном применении они вызывают «синдром запирания легких». Клинически проявляется одышкой из-за нарушения дренажной функции бронхов.

Появление этого осложнения связано с вазодилятацией сосудов подслизистого слоя бронхов, где также имеются бета-2 адренорецепторы, стазом крови, заполнением мелких бронхов экссудатом из плазмы.

Не назначают препараты пациентам с нестабильной стенокардией, аритмиями, со стойкой артериальной гипертензией, выраженной сердечной недостаточностью, при тиреотоксикозе.

СИМПАТОМИМЕТИКИ Эфедрина гидрохлорид

Вызывает высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний, в результате чего стимулируются все виды адренорецепторов.

По сравнению с адреналином меньше активируют альфа-адренорецепторы, соответственно меньше повышает АД.

После приема внутрь действие наступает через 30-50 минут, длительность действия 2-6 часов. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Может вызывать привыкание и пристрастие.. Применение:

7

Купирование и профилактика приступов удушья при всех вариантах бронхиальной астмы. Эфедрин редко используется самостоятельно из-за побочных эффектов.

Входит в состав различных комбинированных препаратов: Теофедрин, Солутан, Бронхолитин.

ПРЕПАРАТЫ МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ= ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

=МЕТИЛКСАНТИНЫ

Вмеханизме их бронхолитического действияважную роль играет ингибирование фосфодиэстеразы, приводящее к накоплению ц-АМФ в гладких мышцах, что сопровождается снижением сократительной способности мышц, уменьшением содержания ионов кальция внутри клеток, расслаблением бронхов и снятием бронхоспазма.

Кроме того, ксантины блокируют аденозиновые рецепторы, выполняющие в бронхах спазмогенную функцию.

Ксантины оказывают также стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток и уменьшают высвобождение медиаторов аллергических реакций, способствующих бронхоспазму.

Теофиллин

Назначается для систематического лечения бронхиальной астмы и для профилактики приступов бронхоспазма внутрь в таблетках (4 раза в сутки).

Лучший эффект часто наблюдается при применении препарата в виде ректальных свечей, так как при этом пути введения он в малой степени подвергается метаболизму в печени.

При передозировке препарата могут возникнуть эпилептоидные припадки.

Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять препарат длительно.

Применение:

Как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме.

Аминофиллин = Эуфиллин

Содержит 80% теофиллина и 20% этилендиамина.

Этилендиамин усиливает спазмолитическую активность и способствует растворению препарата. Применяется внутрь 3-4 раза в сутки.

Вотличие от теофиллина растворим в воде и может вводится внутривенно.

Внутримышечно и подкожно препарат не вводят из-за медленного появления эффекта, малой концентрации препарата в крови и болезненности в месте ведения.

При внутривенном струйном введении бронходилятирующий эффект эуфиллина развивается через 10-15 минут, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 2 часов.

При приеме таблетки внутрь эффект отмечается через 30 минут, продолжительность 5 часов. Применение:

Внутривенно (медленно) эуфиллин вводят для купирования приступа бронхоспазма при астматическом статусе.

При бронхиальной астме препараты принимают внутрь.

При приеме внутрь ксантины вызывают следующие побочные эффекты:

раздражение слизистой оболочки желудка, головные боли, бессонницу, тахикардию, аритмии.

Выпускаются препараты пролонгированного действия.

СРЕДСТВА, ПРЕДУПРЕЖДАЮЩИЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ «МЕДИАТОРОВ АЛЛЕРГИИ» = СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК

Эти препараты не обладают непосредственным бронхорасширяющим действием. Они уменьшают выход биологически активных веществ в кровь из «депо» и тем самым предупреждают возникновение бронхоспазма.

Применение:

8

Только для профилактики приступов бронхоспазма, систематического лечения бронхиальной астмы в основном аллергической природы.

Кромоглициевая кислота = Интал = Кромолин

Препятствует дегрануляции мастоцитов и выходу из них биологически активных веществ. Стабилизирует мембрану, обладая противокальциевым действием.

Препарат препятствует формированию гиперчувствительности замедленного типа. Применяется ингаляционно.

Применение:

Назначают при бронхиальной астме, при аллергическом рините.

Наиболее неприятный побочный эффект - раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, что проявляется сухим кашлем.

Недокромил = Тайлед

Применяется ингаляционно.

Близок к предыдущему по строению и свойствам. Применение:

Профилактика и лечение разных форм бронхиальной астмы, астматических бронхитов.

Кетотифен = Задитен

Препарат обладает антианафилактической активностью за счет стабилизации мембран тучных клеток и базофилоцитов.

Кроме того, он активирует гистаминазу печени, ускоряя разрушение гистамина, частично блокирует Н 1 -гистаминорецепторы.

Назначается внутрь.

Начало действия - через 2 часа и до 12 часов. Применение:

Специфическая область применения препарата - атопическая форма бронхиальной астмы с экстрапульмонарными проявлениями аллергии, например пищевой (крапивница, дерматит). Возможно длительное поддерживающее лечение этим препаратом.

М-ХОЛИНОЛИТИКИ

В регуляции бронхиального тонуса большое значение имеет парасимпатическая нервная система. По блуждающему нерву передаются влияния, вызывающие сокращения гладких мышц бронхов. Холинергический рецептор связан с гуанилатциклазой.

Ацетилхолин, взаимодействуя с рецептором, активирует этот фермент, что усиливает образование циклического ГМФ из ГТФ.

В результате стимулируется поступление Са2+ в клетку, то есть развивается эффект, прямо противоположный эффекту ц-АМФ.

Ионизированный кальций, содержание которого в клетке возрастает, активирует протеинкиназы и способствует фосфорилириванию белков.

В результате этих процессов развивается бронхоспазм.

Холинергические рецепторы тесно связаны с ирритантными, холодовыми и другими рецепторами.

Поэтому при их блокаде происходит не только бронходилятация, но и предупреждается появление бронхоспазма в ответ на вдыхание мелкодисперсной пыли, при контрастном изменении температуры вдыхаемого воздуха.

Наиболее часто применяют ингаляционные холинолитики.

Препараты плохо растворимы в липидах, практически не проникают через биологические мембраны и не всасываются с поверхности слизистой оболочки бронхов.

9

Ипратропиума бромид = Атровент

Начало действия через 30 минут, продолжительность действия 5 часов. Применение:

Профилактика и лечение бронхоспастического синдрома при хроническом обструктивном бронхите, острой и хронической пневмонии.

Атропин был первым эффективным средством фармакотерапии бронхиальной астмы. Сейчас от применения этого препарата отказались из-за многочисленных побочных эффектов. Атропин назначают в случае бронхоспазма, в патогенезе которого ведущую роль играет интоксикация антихолинэстеразными и М-холиномиметическими веществами, вдыханием раздражающих паров.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Все бронходилататоры эффективны при легких и средней тяжести формах бронхиальной астмы, но часто малоэффективны при тяжелом ее течении.

В этих случаях назначают гормональные глюкокортикоидные препараты.

Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения аллергического воспаления в бронхах и легких.

Снижение функции коры надпочечников обнаруживается у 25-40% больных бронхиальной астмой.

Основными эффектами глюкокортикоидов, используемыми для коррекции бронхообструктивного синдрома, являются противовоспалительное, иммуносупрессивное действие.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении всех фаз воспаления, в особенности фазы пролиферации.

Подавление воспаления обеспечивается стабилизацией клеточных и субклеточных мембран. Глюкокортикоиды уменьшают выход протеолитических ферментов из лизосомы, тормозят образование свободных радикалов и нормализуют перекисное окисление липидов в мембранах.

Глюкокортикоиды подавляют высвобождение медиаторов воспаления.

Ограничивая попадание моноцитов в очаг, глюкокортикоиды препятствуют их участию в пролиферативной фазе воспаления.

Важным компонентом лечебного действия глюкокортикоидов при бронхообструктивном синдроме, связанном с аллергией, является их иммунодепрессивное действие.

Оно заключается в снижении количества Т-лимфоцитов в крови, чем ограничивается влияние Т- хелперов на В-лимфоциты и продукцию иммуноглобулинов класса Е.

Глюкокортикоиды снижают чувствительность тканей к гистамину, стабилизируют мембраны тучных клеток, предотвращая клетки от дегрануляции, снижают образование иммунных комплексов.

Лечение бронхообструктивного синдрома проводится глюкокортикоидами в дозах намного превосходящих физиологическую потребность организма в этих гормонах.

Этим добиваются преодоления резистентности органов и тканей к эндогенным гормонам, подавления аллергического воспаления на клеточном и органном уровне.

Побочные эффекты глюкокортикоидов: угнетение функции коры надпочечников, ульцерогенный эффект, развитие синдрома Иценко-Кушинга, синдром отмены, нарушения водно-электролитного баланса в виде гипокалиемии и задержки натрия и воды, активация инфекции, остеопорозы.

10

Применение препаратов ингаляционно позволяет избежать побочных эффектов.

Беклометазон = Бекотид

У больных с бронхиальной астмой чаще всего развивается тканевой тип глюкокортикоидной недостаточности.

В этом случае местное применение глюкокортикоидов ведет к нормализации нарушенного кортизолзависимого процесса в месте аллергического воспаления.

При этом способе введения системные побочные эффекты, как правило, не возникают. Эффект препарата развивается постепенно.

При длительном применении может развиться кандидоз полости рта. Применение:

При бронхиальной астме (когда неэффективны обычные бронходилятаторы и кромолин-натрий), аллергических ринитах.

Флунизолид = Ингакорт

Ингаляционная форма. Применение:

Для местной терапии бронхиальной астмы.

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ СРЕДСТВА

На данный момент времени синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов:

1.Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (Зилеутон).

2.Ингибиторы активирующего протеина, предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, BAY-1005)

3.Антагонисты рецепторов сульфидопептидых лейкотриенов (С4, D4, E4) (Зафирлукаст, Монтелукаст, Пранлукаст и т.д.).

4.Антагонисты рецепторов лейкотриенa B4. (U-75)

11

Зилеутон

Селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов.

Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие. Начало действия через 2 часа. Длительность действия - 5 часов.

Препарат предупреждает развитие бронхоспазма, вызванного аспирином и холодным воздухом. Препарат выпускается в таблетках по 300 и 600 мг.

Особенность - короткий период полувыведения, что требует 4-х кратного приема в течение суток.

Зафирлукаст=Аколат

Высокоселективный конкурентный и обратимый блокатор лейкотриеновых рецепторов ЛТД4. Наиболее изученный препарат этой группы.

Предотвращает повышение проницаемости сосудов и проникновение эозинофилов в дыхательные пути (вызываемое лейкотриенами).

Снижает содержание клеточных и внеклеточных факторов воспалительной реакции в дыхательных путях, индуцированной антителами.

Препарат предотвращает или уменьшает бронхоспазм, вызываемый различными видами провокаций: физической нагрузкой, холодным воздухом, различными антителами (пыльца). Препарат эффективен у больных аллергическим ринитом.

Хорошо всасывается при приеме внутрь (2 раза в сутки). Выпускается в виде таблеток по 0,02 г.

Начало действия через 2 часа. Длительность действия - 4-5 часов. Препарат обычно переносится хорошо.

Безопасность у детей в возрасте до 12 лет пока не установлена.

Применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы и поддерживающей терапии.

Монтелукаст=Сингуляр

Существенно улучшает течение заболевания у больных аспириновой астмой, которая плохо контролируется ингаляционными и пероральными глюкокортикоидами.

Выпускается в виде таблеток по 0,01 г и жевательных таблеток по 0,005 г (1 раз в сутки). Препарат обычно хорошо переносится.

Детям до 5 лет препарат не назначают (нет данных).

Применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы.

Таким образом, антилейкотриеновые соединения обладают противовоспалительным и бронхорасширяющим действием.

Рекомендуется использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения.

Рекомендуется назначать их больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов.

Другие показания: аспириновая астма, астма физического усилия.

Дополнительное преимущество - таблетированные формы (прием 1-2 раза в сутки), что позволяет использовать их у больных с низкой техникой ингаляций (дети, пациенты пожилого возраста).