Системная красная волчанка. Лекция

Лекция 2. Проф. В.И. Шишкин

Системная красная волчанка (СКВ).

Сравнительно не частое но важное заболевание в списке системных заболеваний соединительной ткани и требует дифференциальной диагности­ки с рядом других заболеваний. Это эталон аутоимунной патологии и при этом заболевании определяются следующие антитела:

- ядерные антитела в т.ч. к ядрам ДНК

- антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела к поверхностным антигенам этих клеток

- антитела к свободно циркулирующим молекулам (ревматоидный фак­тор и факторы свертывающей системы крови 8, 12 и 19).

Основа - аутоимунное поражение всех органов, сосудов любого ка­либра от капилляра до аорты.

Это древнее заболевание в индейских перуанских мумиях нашли приз­наки СКВ, в египетской женской мумии определили дискоидную красную волчанку.

Заболевание не частое. В С.Петербурге 500 учтенных больных СКВ, хотя их больше. В России встречается 1:10000. В разных странах разная частота, в США 1:2000. Заболевание больше распространено среди лиц цветных рас, среди негров, индейцев, японцев, китайцев. Причина в том, что у европейцев это заболевание протекает тяжелее и следовательно эта популяция склонна к вымиранию.

Этиология:

- этническая связь с расами

- наличие генетической базы, среди ближай ших родственников СКВ встречается в 1,5 раза чаще

* однояйцевые близнецы

* разнояйцевые близнецы

* родные сестры

* брат и сестра

* мать и дочь

Генетика имеет полигенный тип наследования, в этом плане изуча­лись антигена системы HLA и среди них имеют значение DR2 и DR3. Люди живущие в разных частях света имеют разные гены связанные с СКВ. HLA A4 не встречается при СКВ. Это заболевание с полигенным наследованием и поэтому СКВ отличается полиморфизмом поражаемых органов и систем.

Исследование системы комплемента - встречается гипокомплектемия или акомплектемия. При СКВ компоненты С1, С2 и С4 или отсутствуют или их мало и определяется 5 вариантов таких состояний.

- нет снижения комплемента

- постепенное снижение комплемента и акомплементемия - это тяже­лое поражение

- комплемент нулевой - это мягко текущий процесс

- комплемент высокий

Больные с высоким комплементом без поражения почек, а если комп­лемента мало, то почки поражены.

Патогенез:

Это иммунокомплексное поражение, в первую очередь отложение имму­ноглобулинов в сосудах и мезадерме и эпидерме, такие же отложения в почках. Откуда берутся иммунокомплексы? Они состоят из антител к ядер­ным компонентам, в почках отложения иммунокомплексов антител любого класса + ДНК. Происхождение ДНК-генов - это измененные гены, при облу­чении ДНК она становится имунной. Но далеко не у всех в почках имеются ДНК - имунные комплексы, имунные комплексы циркулируют в крови, фраг­менты ДНК осаждаются на базальной мембране и к ним присоединяются анти-

генные структуры и образуются имунные комплексы на месте (in situ).

Почему при СКВ много ядерных антигенов неясно, почему изменяемся имун-

ная система также не совсем ясно. При СКВ происходит эндогенная стиму-

ляция В-лимфоцитов и неспецифическая выработка имунитета и происходит

выброс имунных комплексов на антигенную стимуляцию. Соотношение хелпе-

ров и супрессоров меняется, у разных людей это происходит по разному и

уровень активности не говорит о степени активности СКВ.

В запуске патологического процесса много факторов:

- дисбаланс в клетках ответственных за имунную систему

- выработка антител к ядерным и другим структурам

- циркулирующие имунные комплесы

- имунные комплексы in situ

- роль генетических факторов

Вопрос о вирусном характере заболевания остается открытым, нахо­дят много антивирусных антител у больных и обсуживающего персонала но о каком то определенном вирусе говорить нельзя.

Влияние эндокринных факторов:

- преимущественно женщины

- связь с беременностью и родами

- у больных мужчин снижена выработка андрогенов

Клиника.

Заболевают чаще женщины соотношение 10 : 2 (8 : 2), у детей соот­ношение одинаково. Среди взрослых первый пик заболевания от 17 до 40 лет и второй пик в климактерическом периоде, встречаются и пожилые (случай больная в 80 лет).

Начало заболевания практически с любого признака, говорить о ка­ком то одном признаке начала заболевания не приходится.

- артриты и артралгии длительно протекающие

- астенический синдром

- поражение ЦНС

- гломерулонефрит чаще у женщин

Толчком к началу заболевания могут быть разные причины, так как появляются антитела к ДНК и заболевание как бы заводится

- толчком может быть инсаляция которая иизменяет структуру ДНК и проявляется ее антигенность

- простуда и инфекция самая различная вплоть до сальмонеллеза

- результат лечения антибиотиками - это пенициллин и тетрациклин

- беременность и роды способствуют возникновению СКВ

- стрессы различного происхождения (разводы у женщин или смерть одного из супругов)

Симптомы:

- лихорадка - температура от субфебрильной до высокой (38 граду­сов), пики лихорадки в течение дня от 12 до 14 часов в это время надо измерять температуру, так как больные ее не чувствуют иногда ощущение жара но ознобов и потов нет.

- астенический синдром - слабость тянется довольно дительно и намного раньше развития клиники СКВ

- снижение веса тоже характерно, но сейчас кахексии нет

- эритема - классическая "бабочка" в 20%, небольшой отек кожи ее эритема и фолликулярный гиперкератоз встречается чаше, такие изменения кожи бывают на ушах, на локтях, распространенная эритема встречается сравнительно редко

- дискоидные очаги атрофии кожи, они ниже основной поверхности кожи, встречаются при длительно текущей СКВ иногда в волосистой части головы

- люпусные воспаления каймы губ и небольшие эррозии в отличие от герпетических они ничем не покрыты "голые"

- извъязвления на небе и внутренней поверхности щек - там нет вы­делений и они безболезненные

- редко перфорация носовой перегородки и западение спинки носа

- дигитальный капиллярит - воспаление капилляров кисти и пальцев (васкулит) - это важный диагностический признак

- суставные проявления ранние и симметричные, всегда поражаются

суставы кистей рук, крупные суставы могут поражаться дополнительно по-

лиартралгия, гипертрофия суставов крайне редко, артралгия всегда с ут-

ренней скованностью, которая длится не менее 30 минут, больные не мо-

гут указать на какой то определенный сустав, это связано с тем, что

поражаются мышцы и связки (миозиты и тендовагиниты) и утром один из

пальцев согнут и он разгибается в течение дня. Полиартралгии носят

симметричный характер. Если поражается один сустав то это или инфекци­онное осложнение (гнойные выделения) или асептический некроз крупного сустава (плечевой, тазобедреный). Деформация суставов напоминающая де­формацию при РА только при хроническом течении, но когда начинают ле­чить СКВ кортикостероидами, суставы поворачиваются в любом направлении без хруста и происходят вывихи суставов. На R-грамме есть остеопороз но нет деструкции и асептический некроз крупных суставов.

Это характерные но не слишком важные симптомы.

Наиболее важные изменения определяющие течение СКВ.

- поражение почек в 70% иногда до 90% - гломерулонефрит связан с отложением имунных комплексов, определенных клинических черт он не имеет; Снижение удельного веса мочи сыязано с интерстициальным васку­литом, ранняя гематурия и протеинурия может развиваться острая почеч­ная недостаточность при тяжелом течении гломерулонефрита

- артериальная гипертензия - свидетельствует о плохом прогнозе

- нефротический синдром - свидетельствует о плохом прогнозе

Клссификация гломерулонефритов при СКВ

6 групп от самой легкой изменения минимальные и определяются только под электронным микроскопом и до тяжелого мембранозного гломе­рулонефрита.

Классификация Тареевой 4 клинических варианта

1. Латентный гломерулонефрит единичные эритроциты в поле зрения, снижение удельного веса мочи и не всегда протеинурия - это вариант ме-

зенгиального гломерулонефрита.

2. Гломерулонефрит без нефротического синдрома и артериальной ги­пертензии протеинурия не достаточно выражена в день теряется 0,5 г белка, явно клинически достоверный гломерулонефрит.

3. Гломерулонефрит быстро прогрессирующий с нефротическим синдро­мом и артериальной гипертензией.

4. СКВ с хронической почечной недостаточностью - имеется пораже­ние почек ведущее к гибели и очень трудное лечение.

Поражение нервной системы - все больные жалуются на головную боль, но наиболее важный признак судорожный синдром, вероятно это свя­зано с васкулитами, но на секции церебральные васкулиты не всегда подтверждаются

- инсульты

- энцефаломиелиты

- психозы и шизофреноподобный синдром, но он лечится в отличие от шизофрении

- изменение глазного дна - облаковидные инфильтраты сосудов глаз­ного дна пропотевание плазмы ведет к поражению нервной системы и пора­жения глаз совпадает с поражением нервной системы - цитоидные тела на глазном дне.

Поражение нервной системы не всегда совпадают с увеличением ак­тивности течения СКВ

Серозиты - клинически и рентгенологически плеврит и перикрдит, при исследовании серозной жидкости отмечается снижение комплемента, появление антиядерных антител и LE-клеток.

Случаи выявления перикардита резко возросли в связи с внедрением ЭХО-кардиографии.

Поражение брюшины происходит при очень высокой степени активности СКВ. Перитонит серьезен при СКВ и является следствием тромбоза мезен-

териальных артерий или изменений со стороны поджелудочной железы.

Легкие - пульмонит, сухие хрипы, умеренная одышка, крепитирующие хрипы, интерстициальный периваскулит, иногда инфаркт-пневмония, легоч­ная гипертензия.

Спленомегалия всегда сопровождает СКВ.

Уровень трансаминаз невысокий и такие изменения, какие происходят при хронических гепатитах и циррозах не бывает никогда и если они име­ются, то это причина медикаментозного лечения.

Поражение сосудов - захватывает любую область, почки, легкие, це­ребральные васкулиты, кожные проявления, периферические некрозы, нек­розы костей кисти, некрозы стоп, начинается дигитальный капиллярит за­тем ишемия и некроз. Если вовремя начать лечение, то зона ишемии уменьшается и получается хороший результат.

Лабораторные исследования кровь - тромбоцитопения, лейкопения и анемия. Анемия может быть связана с хроническим воспалительным прцес­сом, с кровопотерей или влиянием медикаментов.

Лейкопения не связана с аутоимунным процессом, антитела против лейкоцитов встречаются редко.

Лейкоцитоз при СКВ не встречается никогда.

Тромбоцитопения в активной фазе 100 и ниже. СОЭ всегда повышена и отражает активность процесса. СРБ повышается, но повышение не связано с инфекцией. Фибриноген отражает активность. Диспротеинемия. Уровень комплемента снижен. Циркулирущие имунные комплексы (ЦИК) характерны для СКВ. Определяются антитела к ядерным компонентам ДНК и двуспираль­ной ДНК.

Клетки красной волчанки, фагоцитирующие нейтрофилы, гематоксили­новые шары, образуются розетки - это лимфоциты окружают гемотоксилино­вые шары и сами LE-клетки. При лечении сначала исчезают LE-клетки, за­тем розетки, затем гемотоксилиновые шары. LE феномен может не завер­шиться при снижении уровня комплемента и учитываются все три варианта характерные для СКВ. Т-лимфоциты и В-лимфоциты имеют большое клиничес­кое значение.

Варианты течения СКВ

1. Хроническое течение СКВ - заболевание начинается исподволь и клиника развивается более 1 года.

2. Клиника подострого варианта развивается в течение года.

3. Острый вариант - клиника развивается за полгода.

Варианты течения совпадают с названиями заболевний - по нефрити­ческому типу, по типу поражения ЦНС и т.д.

Активность I, II и III степени.

Клиническая и лабораторная характеристика степени активности СКВ.

----------------------------------------------------------------------

Показатель | Степень активности

	III	II	I
Температура Похудание Нарушен. трофики Поражение кожи Полиартрит Перикардит Миокардит Эндокардит Плеврит Пневмонит Нефрит Нервная система Гемоглобин г/л СОЭ, мм/час Фибриноген, г/л Общий белок, г/л Альбумины % Глобул.%: альфа2 гамма LE-клетки Антинукл. фактор Тип свечения Антитела к ДНК	38 гр С и выше Выраженное Выраженное "Бабочка"+эритем Острый, подостр. Выпотной Диффузный Пораж. многих клапанов Выпотной Острый(васкулит) Нефрот. синдром Остр.энцефалора­дикулоневрит Менее 100 45 и более 6 70-80 30-35 13-17 30-40 5:1000 лейкоцит. 1:128 и выше Краевой Высокие титры	Менее 38 гр С Умеренное Умеренное Экссуд. эритема Подострый Сухой Очаговый Поражен. одного чаще митр. клап. Сухой Хрон.(межуточный) Нефрит. синдром Энцефалоневрит 100-110 30-40 5 80-90 40-45 11-12 24-25 1-2:1000 лейкоц. 1:64 Гомог. и краевой Средние титры	Нормальная - - Дискоидн. очаги Артралгии Адгезивный Кардиосклероз Недостат. мит­рального клап. Адгезивный Хр. гломерулонефр. Полиневрит 120 и более 16-20 5 90 48-60 10-11 20-23 Един. или отсутст. 1:32 Гомогенный Низкие титры

Диагноз. Критерии диагностики - аллергические осложнения.

- фотосенсибилизация - реакция на солнечное облучение эритема

- эритема по типу "бабочки"

- дискоидный вариант изменений

- извъязвления полости рта и носа

- поражение ЦНС по типу психоза

- полисерозит учитывается перикардит и плеврит

- поражение почек протеинурия 0,5 г/сутки

- ложноположительный тест на сифилис

- антитела к ДНК и LE-клетки 10 клеток на 1000 лейкоцитов

- артриты без деффекта

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения

Если имеются 4 признака диагноз достоверен, 3 признака диагноз вероятен, 2 признака диагноз сомнительный.

Дифференциальный диагноз

- заболевания крови - цитопениии, гемолитическая анемия

- лейкозы - стернальная пункция, нет LE-клеток и нет ядерных ан­тител

- инфекционный эндокардит и миокардит но здесь септический про­цесс и лейкоцитоз а не лейкопения, деструкция клапанов и помогает по­сев на стерильность, отсутствие LE-клеток, ревматоидного фактора и вы­сокий уровень комплемента в клинике озноб и проливной пот.

- РА - нет гломерулонефрита, поражения ЦНС, нет LE-клеток, не снижен уровень комплемента и нет антител к ДНК, при РА выраженный экс­судативный процесс в суставах, извъязвления в суставах и образования узур.

Лечение СКВ.

При выборе метода лечения опираются на выраженность воспалитель­ного процесса и на тяжесть поражения органов (почки, ЦНС).

При хроническом варианте течения с незначительным поражением внутренних органов применяют НПВС (пироксикам, диклофенак, мовалис) и добавить аминохинолиновый препарат плаквинил но не делагил, плаквинил 3-4 таблетки в сутки в результате этого лечения добиваются быстрого эффекта.

Если активность процесса велика имеются серозиты при R-исследова­нии применяют гормоны 15 мг в сутки преднизолона, цитостатики не при­менять.

При подостром течении гормональная терапия всегда иназначают 30 мг преднизолона, он лучше метипреса. Цитостатики применяют если в те­чение 2-х недель лечения гормонами не улучшился мочевой синдром, при­меняют азотиоприн 3 таблетки в сутки в течение 4 недель вместе с гор­монами. Если эффекта от азотиоприна нет, то назначают циклофосфан 200 мг через день или биломаин? 1 гр 1 раз в месяц в/венно медленно, можно и 600 мг.

Если имеются поражения ЦНС и выраженные имунные сдвиги то допол­нительно проводят плазмоферез с заменой 20% циркулирующей крови и про­водят 3 цикла плазмофереза.

Если имеется выраженный гломерулонефрит и выраженные изменения ЦНС, то проводится пульс-терапия. Это плазмоферез по 30 мин каждый день или через день и метпрес или циклофосфан, в некоторых случаях их назначают в половинной дозе при миокардитах, но половинная доза снижа­ет степень обострения но не обеспечивает ремиссии.

Сочетание пульстерапии метипрес + циклофосфан дает хорошие ре­зультаты, но вызывает остеопороз.

Следующее средство - метатрексат 7,5 мг в неделю интервал между приемами 12 часов. Схема назначения следующая:

1. Понедельник вечером после ужина 2,5 мг.

2. Вторнник по 2,5 мг с интервалом 12 часов и до следующего поне­дельника, не чаще.

Почему доза 7,5 мг/неделю? Эта проблема однозначно не решена. В Америке назначают 15 мг/нед. Но у нас другая популяция, много больных с заболеваниями печени и почек. Метотрексат не дает дозозависимого эф­фекта. Но метатрексат при дозе 10 мг/нед. дает дозозависимый эффект. Но эта доза требует анализа крови каждые 3 недели. Это цитостатик и он подавляет костно-мозговое кроветворение, особенно если изначально был снижен уровень лейкоцитов или при нормальном содержании лейкрцитов снижен уровень гранулоцитов. Если есть сомнения, то необходима стер­нальная пункция, так как развиваются тяжелые агранулоцитозы.

При остром течении нефротического синдрома, при повышении АД наз­начают циклоспорин-А (сандемон) 2,5-5 мг на кг веса перорально.

При остром варианте всегда плазмоферез, пульстерапия цитостатики (циклофосфамин), но он обладает онкогенностью и общая доза 60 мг и при достижении эффекта дозу снижают 1 раз в неделю и реже или переводят на азатиоприн.

Иммуномодуляторы не получили серьезного применения левомизол дает тяжелое осложнение отек головного мозга с летальным исходом. Другие иммуномодуляторы тимоген, тималин, иногда интерферрон только после ле­чения основными препаратами для улучшения костномозгового кроветворе­ния.

Гаммаглобулин в/венно 300-400 мг в сутки 5 дней подряд очень до­рогой.

При тяжелом гломерулонефрите - тотальное облучение лимфоидных ор­ганов гамма-лучами.

Осложнения:

Инфекция на фоне супрессивной терапии:

- атония мочевого пузыря и развиваются пиелиты больные жалоб не предъявляют, но появляется лихорадка;

- пневмонии;

- ангиохолиты проявляются лихорадкой с умеренными болями в правом подреберье и небольшим увеличением печени.

Лечение инфекционных осложнений антибиотиками.

Антикоагулянтный синдром - повторные тромбоэмболии, повторные флебиты и поражение легких, лечение плазмоферез + гормоны + небольшие дозы аспирина 75 мг/сутки.