Современные подходы к выбору тактики печения ревматоидного артрита

Лекция 1. Проф. В.И. Мазуров

Современные подходы к выбору тактики печения ревматоидного артрита.

Рабочая классификация ревматических болезней

I Ревматизм

II Диффузные болезни соединительной ткани

II Системные воспалительные васкулиты

IV Ревматоидный артрит

V Ювенильный артрит

VI Болезнь Бехтерева и др.

VII Артриты связанные с инфекцией

VIII Микрокристаллические артриты

IX Паранеопластические артропатии

X Артриты при лекарственной болезни

XI Артриты при метаболических нарушениях

XII Артриты при заболеваниях системы крови

XIII Артрит при саркоидозе

XIV Артриты с неясным патогенезом

Современные подходы к терапии ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое заболевание, для которого характерно неспецифическое воспаление периферических суставов (обычно с симетричным их поражением); может приводить к прогрессирующему раз­рушению как суставных, так и внесуставных структур; возможны также системные проявления.

1. Широкое распространение ревматоидного артрита РА, в С. Петер­бурге 56 тысяч больных РА

2. Хотя имеются общие признаки с ювенильным артритом, их следует различать

3. Болеют преимущественно женщины 3:1 4:1.

РА - это хроническое аутоимунное системное заболевание, характе­ризующееся преимущественно поражением периферических суставов ведущее к развитию деструкции и нарушению функции

Поражаются преимущественно суставы кистей (проксимальных межфа­ланговых, II и III пястно-фаланговых и запястных) и стоп (плюснефалан­говых). Реже крупных суставов. Боли при движении, веретенообразная припухлость, симметричность полиартрита, утренняяя скованность более 30 минут. После повторных обострений деформации пальцев - "пуговичная петля", "шея лебедя"; ульнарная девиация костей "плавники моржа", ат­рофия мышц кистей. Внесуставные проявления - подкожные ревматоидные узелки, чаще в области локтевых суставов, реже в суставах пальцев; по­линейропатия; дигитальный артериит как проявление системного васкули­та; миокардит; редко эндокардит; диффузный фиброзирующий аьвеолит; узелковые поражения легких; адгезивные полисерозиты; поражения почек - гломерулонефриты, амилоидоз, лекарственные нефпопатии.

Диагностика: Гипохромная анемия, повышение СОЭ, сдвиги биохими­ческих показателей воспаления, ревматоидный фактор - реакция Ваале­ра-Розе титр 1:32, по латекс тесту 1:20 (по зарубежным данным 1:160).

Синовиальная жидкость - мутность, низкая вязкость, рыхлый муцино­вый сгусток, лейкоцитоз, снижение уровня комплемента, наличие рагоци­тов, ревматоидного фактора.

R--исследование - околосуставной эпифизарный остеопороз, сужение суставной щели, краевые узуры (эрозивный артрит), кистовидные просвет­ления в области эпифизов, в поздней стадии заболевания - подвывихи, сгибательные контрактуры, костные анкилозы.

Биопсия подкожных узелков - ревматоидные гранулемы, при биопсии синовиальной оболочки - гипертрофия ворсин, пролиферация и "палисадо­образное" располложение кроющих клеток вокруг отложений фибрина, лим­фоидная инфильтрация с формированием ревматоидных узелков.

Синдром Фелти, вариант суставно-висцерального РА, обычно появля­ется у больных в возрасте 40-60 лет. Острое начало: лихорадка, похуда-

ние, пеллагроподобная пигментация кожи. Поражение суставов типичное

для РА. Нередки ревматоидные васкулиты.

Отмечается спленомегалия, возможна гепатомегалия. В 50% увеличены лимфатические узлы.

Анализ крови - лейкопения, тромбоцитопения, анемия (гиперспле­низм). Ревматоидный фактор в высоких титрах, нередко обнаруживается антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, LE-клетки.

Ревматические заболевания

* Иммуноваскулиты (ревматоидный артрит)

диффузные заболевания соединительной ткани

* Обменно-дистрофические артриты (деформирующий остеоартрит

* Инфекционные артриты

Существуют 3 основных составляющих лечения ревматоидного артри­та.

* Базисная

* Актуальная

* Дополнительная

I. Базисная терапия - патогенетически обусловленная терапия вли­яющая на основу имунно-воспалительного процесса предшеественников фор­мирующих имунно-воспалительный процесс и действующих на другие клетки

- Т-хелперы, на плазматические клетки и В-лимфоциты, на системные мо­ноциты и макрофаги и влияют на систему комплемента. Эта терапия связа­на со снижением активности имунного комплекса клеток на уровне актива­ции системы комплемента и уровне фагоцитов и подавление основного зве­на специфической и неспецифической имунной системы.

Эта терапия зависит от течения РА.

- быстро прогрессирующая форма

- медленно прогрессирующая форма

При медленно прогрессирующей форме, базисная терапия проводится препаратами аминохинолинового ряда

- делагил 0,25

- плаквинил 0,2

Если нет активности проявления РА - эту терапию проводят с назна­чения 2-х таблеток в день во время приема пищи илли делагил или плак­венил в течение 4-х недель. В последующем переходят по 1 таблетке на месяцы, а при ее эффективности и на годы. Отмена препарата недопустима.

Если речь идет о высокой степени активности РА, если в течение 4-х месяцев нет эффекта от препаратов аминохинолинового ряда, то пере­ходят на лечение сульфаниламидами

- сульфапиридазин 0,5

- сульфасалазин 0,5

Назначать лучше сульфасалазин и особенно он показан, если есть локальная воспалительная инфекция или инфекция со стороны ЖКТ или уро­гениталльного тракта.

В первые месяцы 2 г в сутки 1таблетка 4 раза в день или 2 таблет­ки 2 раза в день.

Как аминохинолины так и сульфаниламиды действуют на уровне подав­ления Т-хелперов в большей степени на клетки проявляющие активность на уровне гуморального иммунитета. Они угнетают активность фагоцитоза и обладают способностью к снижению выхода из клеток гидралаз. Эти фер­менты вызывают дезорганизацию и гибель окружающих клеток. Эти препара­ты влияют на провоспалительные цитокины. Имеются 3 цитокина снижающие свое действие при лечении этими препаратами - это интерлейкины 4, 10 и 13, все остальные интерлейкины провоспалительного действия, и наиболее активны интерлейкин 1 и опухолевый. Терапия 2-3 месяца. Оценка ее не

столько эффективности сколько переносимости и снижения локального вос­палительного процесса но не подавление.

Если речь идет о прогрессировании воспалительного процесса. т.е. высокая частота обострений РА и с каждым новым обострением вовлекются другие суставы, если нет возможности управлять патологическим процес­сом аминохинолинами и сульфаниламидами, то назначают препараты следую­щего уровня.

D-пенициламин или купренил 0,25, назначается если нет поражения печени и почек по 1 таблетке 2 раза в день т.е. 500 мг первые 4 неде-

ли и при хорошей переносимости дозу увеличивают до 750 мг/сутки до

получения эффекта и поддерживающая терапия 250 мг/сутки длительно ме­сяцы и годы. Особенно подчеркивается - в ревматологии при лечении ау­тоимунных заболеваний, терапия длительная.

В случаях быстро прогрессирующего РА или при медленном прогресси­ровании, но при наличии узур на R-граммах целесообразно назначать ци­тостатики. Это препараты относятся к антиметаболитам подавляющим ДНК и РНК и подавляют синтез фолиевой кислоты.

- метатрексат 7,5 мг в неделю интервал между приемами 12 часов. Схема назначения следующая:

1. Понедельник вечером после ужина 2,5 мг.

2. Вторнник по 2,5 мг с интервалом 12 часов и до следующего поне­дельника, не чаще.

Почему доза 7,5 мг/неделю? Эта проблема однозначно не решена. В Америке назначают 15 мг/нед. Но у нас другая популяция, много больных с заболеваниями печени и почек. Метотрексат не дает дозозависимого эф­фекта. Но метатрексат при дозе 10 мг/нед. дает дозозависимый эффект. Но эта доза требует анализа крови каждые 3 недели. Это цитостатик и он подавляет костно-мозговое кроветворение, особенно если изначально был снижен уровень лейкоцитов или при нормальном содержании лейкрцитов снижен уровень гранулоцитов. Если есть сомнения, то необходима стер­нальная пункция, так как развиваются тяжелые агранулоцитозы. При полу­чении эффекта от метатрексата поддерживающая доза 5 мг в неделю, меся­цы и годы.

Следующие препарататы:

Хлоралбутил (лейкеран) 2 мг. Его назначают в дозе 6-8 мг в день т. е. 3-4 таблетки, но обязательный контроль периферической крови и мочи, так как велика опасность нарушения костно-мозгового кроветворе­ния и развития нефритов. Поддерживающая доза при наличии эффекта 4-2 мг в день.

Циклофосфан, препарат вводится внутримышечно в неактивном состоя­нии, активация происходит в митохондриях печеночных клеток и в актив­ном состоянии поступает в кровь и оказывает системное воздействие. При введении внутримышечно, в полости и перорально не вызывает побочных эффектов. Лимфопролиферативные цитостатики вызывают тяжелые локальные некрозы, а циклофосфан можно вводить как угодно. Доза 200 мг 2-3 раза в неделю.

- назначают при костно-висцеральной форме РА, быстро прогрессиру­ющем

- при РА и формирующемся гломерулонефрите

Пероральная форма эндоксан или циклофосфамид 150-200 мг лечебная доза и 50 мг в день поддерживающая доза, препарат хорошо переносится и хорошо дозируется.

Побочные эффекты - угнетение кроветворение, поражение паренхима­тозных органов, поражение ЖКТ в виде диареи, вздутия, болевого синдро­ма.

Циклофосфан назначается при высокой степени активности РА в соче­тании с васкулитами распространенными или нераспространенными. Прово­дится пульс терапия трехдневными циклами:

1-й день 1000-1200 мг циклофосфана в/венно капельно + 1 г предни­золона.

2-й день только 1 г преднизолона в/венно.

3-й день только 1 г преднизолона в/венно.

Эта мощная терапия направлена на подавление воспалительного про­цесса, но она эффективна при высокой степени активности воспалительно­го процесса.

Следующий препарат из базисной терапии:

- Иммуран (азатиоприн) таблетка 50 мг, 150 мг в сутки до получе­ния клинического эффекта и затем поддерживающая доза 50 мг в сутки ме­сяцы и годы.

- Циклоспорин А - он избирательно подавляет Т-хелперы, назначает­ся при трансплантации органов. Назначается при РА 3 мг/кг веса тела в день не менее полгода. Но этот препарат оказывает мощное нефротокси­ческое действие и если есть проявления со стороны почек его не назна­чать.

Базисная терапия препаратами золота, их назначают если нет пато­логии печени и почек, нет выраженных изменений со стороны кроветворе­ния и кокда речь идет о медленно прогрессирующей форме РА.

- Кризанол отечественный препарат - масляный раствор, ампулы 5% 1-2 мл, содержит в 21 мл 17 мг золота и в 43 мл 62 мг золота. Терапия начинается с введения 8,5 мг чистого золота в первую неделю 1 раз в неделю, при хорошей переносимости в следующую неделю вновь 17 мг золо­та и так в течение 3-4 месяцев по 17 мг еженедельно, а при хорошей пе­реносимости 34 мг в неделю общее количество 2-3 г чистого золота.

- Санокризин, миокризин содержат по по 10 и 25 мг золота. Препа­паты золота в виде кризанола и саноризина дают побочные эффекты, ал­лергические реакции, действуют на паренхиматозные органы.

- Тауредон - у него меньше побочных эффектов. Форма выпуска 0,5 мл в ампуле с содержанием золота 10 мг, 20 мг и 50 мг. Вызывает тормо­жение антиген-индуцированной стимуляции лимфоцитов, угнетение моноци­тарного и гранулоцитарного фагоцитоза, стабилизацию лизосомальных мембран, укрепление коллагеновых волокон с занятием имунологически ак­тивных участков, способных спровоцировать аутоимунный процесс. назна­чают 1-я неделя 10 мг золота, 2-я 20 мг, 3-я 50 мг и далее по 50 мг в течение 5 месяцев в последующем 50 мг 1 раз в месяц суммарная доза зо­лота 3 г на курс.

Ни один из базисных препаратов не лишен побочных эффектов и дос­таточно значительных.

За рубежом базисная терапия не всегда применяется , так как ухуд­шается качество жизни, но длительность жизни не укорачивается. У нас считается, что без базисной терапии активность РА не тормозится.

II. Актуальная терапия.

Эта терапия направлена на противовоспалительное действие и на уменьшение боли. Для больного базисная терапия не ощутима, ее эффект проявляется не ранее 6 месяцев и не подавляет боль. Актуальная терапия оказывает эффект сразу в первые дни.

1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

* Монокомпоонентные препараты

- диклофенак натрия таблетки 25-50 мг, ретард-таблетки 50-100 мг, раствор 0,5% - 3 мл, свечи 50-100 мг обладает мощным противовоспали­тельным действием, он же вольтарен.

- подавляет воспалительный процесс

- подавляет болевой синдром хороший препарат при в/мышечном вве­дении. Побочные действия

- изменения со стороны ЖКТ, тошнота, боль, анорексия, запоры и диарея.

Он относится к ингибиторам циклогеназ и при подавлении ЦОГ-1 ко-

торая необходима для работы обкладочных клеток развиваются эрозивные

гастриты и язвенная болезнь.

- риводин 25-50 мг и ретардная форма 100 мг

- синонимы диклаф-15, дикломас, алкофен, вольтарен и др.

- индометацин (метиндол) 25 мг - масса побочных эффектов

- ибупрофен 200-400-600-800 мг действует на печень 0,6 2 раза в день

- напроксен 125-250-500-750 мг 1-2 г в сутки

- пироксикам 10-20 мг эффект развивается через 30-40 минут.

Все перечисленные препараты обладают побочными эффектами.

ЦОГ-2 формируется только при воспалительном процессе и ее надо подавлять, но нужно помнить что ЦОГ-2 находится в ЦНС.

- Мовалис 7,5 мг таблетки - применять 15 мг 3 недели и затем 7,5 мг, т. е. по 1 таблетке.

III. Дополнительная терапия.

- Глюкокортикоиды в первое время их не назначают, если в дебюте заболевания назначить метилпреднизолон, то он даст хороший эффект, но через 3-4 месяца развиваются побочные эффекты "синдром рикошета" и при увеличении дозы эффект отсутствует и развивается рецидив РА. Показания для назначения кортикостероидов:

* Высокая степень активности воспалительного процесса

* Отсутствие эффекта от предшествующей терапии

30-40 мг преднизолона в сутки до получения эффекта и постепенно снижая дозу до полной отмены через 1,5-2 месяца.

- Системная энзимотерапия - это ферментные препараты растительно­го и животного происхождения.

- вобензим таблетки состав: панкреатин 100 мг трипсин 24 мг химотрипсин 1 мг бромелаин 45 мг папаин 60 мг рутозид 50 мг

- флогензим состав: трипсин 48 мг бромелаин 90 мг рутозид 100 мг

Оказывают противовоспалительное, местное противоотечное и вторич­ное болеутоляющее действие, улучшает реологические своства крови и микроциркуляцию. Вобензим 7 драже 3 раза в день за 40-50 минут до еды и обильно запивать водой. молекулы крупные и всасывамость до 20%, под­держивающая доза 5 драже 3 раза в день. Эта терапия подключается к уже проводимой терапии и позволяет снизить дозы НПВС, а иногда полностью отменить базисную терапию. Но она должна быть непрерывной. 30% резис­тентны к этой терапии, но 73% чувствительны.

При выраженном синовите назначают кеналог в крупные суставы 100 мг, в мелкие 0,25 мг. Но можно вводить и периартикулярно. Гидрокорти­зон лучше не вводить - развивается атрофия синовиальной оболочки.

Дипроспан в/мышечно целесообразно повторное введение через неделю.

- Экстракорпоральный плазмоферез 3-5 сеансов 2 сеанса в неделю с замещением до 1,5 л плазмы с заменой кристаллоидными растворами, повы­шается чувствительность к базисной терапии и действию НПВС.

Имунные препараты при РА не показаны.

Есть самые современные препараты моноклоновые соединения к проти­воопухолевым клеткам - 3-х кратное введение препарата дает блестящий эффект на 2-3 месяца и затем вновь надо вводить эти препараты. Препа­раты очень дорогие.

- Физиотерапевтические методы ультразвук с гидрокортизоном, диа­динамик.

- Санаторно-курортное лечение не увлекаться на фоне санаторного лечения тяжелейшие обострения.

Центр "Дюны", 25 больница.