5.3. Иммунные механизмы патогенеза

Доказано, что различия иммунного ответа по атопическому и нормальному типу определяются функцией Т-клеточных субпопуляций, которые сдерживают соответствующие пулы Т-клеток памяти [8]. Популяция клеток памяти при постоянной стимуляции антигеном из естественного окружения может направить CD4⁺ Т-клеточный ответ организма по Th₁- или Th₂-подобному пути. Преобладание первого типа иммунного ответа наблюдается у неатопиков. второго – атопии.

Т-клетки памяти к аллергенам появляются в раннем детстве – уже в возрасте 3 месяцев наблюдается синтез IgG-антител как к аэроаллергенам (субкласс IgG₁), так и к пищевым антигенам (субклассы IgG₁ и IgG₄) [17]. Выработка IgG₁-субкласса иммуноглобулинов на пищевые аллергены, начинающаяся в неонатальном периоде, постепенно убывает к 1 году, сменяясь увеличением продукции IgE-антител, что отмечается у детей, как с нормальным, так и атоническим типом иммунного ответа. Отличив заключается в том, что уровень IgE-антител у детей с атоническим иммунным ответом в несколько раз выше [25].

Преходящее поражение кожных покровов может возникать у детей и до 1 года, не разворачивая затем клинической картины атопического поражения. Это дети с так называемой транзиторной пищевой аллергией обусловленной временным повышением уровня IgE. Однако те дети, у которых иммунный ответ на антигенное воздействие развивается по Th₂-пути, будут иметь все признаки постоянного атопического ответа на внешние аллергены и, вероятнее всего, страдать различными атопическими заболеваниями и в первую очередь атопическим дерматитом [8, 17].

У больных АД преобладание активности Th₂-лимфоцитов сопровождается высоким уровнем ИЛ-4, ИЛ-5 и общего IgE. При этом отмечается сниженная продукция γ-интерферона.

ИЛ-4 подавляет продукцию γ-интерферона и иммунный ответ по Th₂-типу, способствует повышенному синтезу IgE. Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, то есть клеточную инфильтрацию, характерную для развития поздней фазы атопической реакции [23].

ИЛ-5 стимулирует, главным образом, дифференцировку и эндотелиальную адгезию эозинофилов. Соотношением уровня этих цитокинов определяется характер кожного воспаления. Так, при наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции ИЛ-4, а хроническое течение АД сопровождалось увеличением синтеза ИЛ-5 и эозинофильной инфильтрацией [15].

5.4. Система клеточных взаимодействий

У больных АД в развитии воспаления кожи отмечаются два взаимосвязанных компонента IgE-опосредованной реакции – немедленная и поздняя фазы аллергического ответа. Поздняя фаза атопической реакции отличается от типичных реакций гиперчувствительности, которые опосредованы Th₂-лимфоцитами. Немедленная реакция, проявляющаяся у больных АД интенсивным зудом и гиперемией, наблюдается, когда в ответ на воздействие аллергена тучными клетками, на которых фиксированы молекулы аллерген-специфического IgE, высвобождаются медиаторы воспаления. За этим следует IgE-зависимая поздняя фаза реакции, характеризующаяся инфильтрацией Т-лимфоцитами, которые синтезируют ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, но не γ-интерферон. Эти клетки, которые находят в местах поражения кожи при АД, являются Th₂-лимфоцитами [18].

Далее воспалительный процесс приобретает хроническое течение, что определяется следующими механизмами. У больных АД IgE также экспрессирован на поверхности клеток Лангерганса кожи, где он облегчает захват аллергена для его переработки (процессинга) и представления (презентации) Th₂-лимфоцитам. Это поддерживает местную активацию Т-клеток [27]. Больные обычно подвергаются повторяющемуся или постоянному воздействию аллергена, вызывающему как немедленную, так и реакцию поздней фазы, а также клеточную пролиферацию по Th₂-типу. Th₂-клетки, в свою очередь, продуцируют цитокины, которые ингибируют интерферон-γ, что обеспечивает постоянное повышение уровня IgE и пролиферацию эозинофилов. При этом патологический процесс активно поддерживается продуцируемыми эозинофилами высокотоксичными основными белками – основного и эозинофильного катионного протеина [21]. Имеют значение и другие медиаторы, такие, как эозинофильный нейротоксин. липидные медиаторы, цитокины, ферменты (фосфолипаза D, арилсульфатаза, каталаза, кислая фосфатаза) Особое значение имеет факт «долгожительства» эозинофилов, так как при АД установлен длительный период их распада, то есть они менее, чем при других заболеваниях, подвержены апоптозу (запрограммированной гибели).

Поддерживает хроническое течение АД также и так называемый зудо-расчесочный цикл, поскольку зуд является постоянным его симптомом. Кератиноциты повреждаемые при расчесывании кожи, высвобождают цитокины и медиаторы, которые привлекают клетки в места кожного воспаления [30].

Обнаруженный дисбаланс между субклассами Т-хелперов и установление его роли в развитии атопического поражения кожи изменили представление о диагностическом значении повышения числа Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса (T-хелперы/Т-супрессоры). Иммунопатогенез АД характеризует прежде всего, не количество Т-хелперов и Т-супрессоров, а нарушение дифференцирования Т-лимфоцитов (Th₀) и профиля их цитокиновой секреции [26].

Последовательность реакций сформирования аллергического воспаления при АД можно представить следующим образом:

• проникновение антигена во внутреннюю среду организма в результате нарушения целостности биологических мембран;

• презентация антигена макрофагами на молекуле главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II) и экспрессия АГ клетками Лангерганса, кератиноцитами, эндотелием и лейкоцитами;

• активация Т-лимфоцитов с усилением процесса дифференцировки Th₀ в Th₂; тканевая специфичность ответа Th₂ связана со способностью Т-клеток памяти мигрировать в кожу и их экспрессией на кератиноцитах, клетках Лангерганса и эндотелиоцитах;

• активация синтеза и секреции провоспалительных цитокинов-интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13);

• увеличение продукции общего IgE и специфических IgE-антител;

• фиксация образовавшихся IgE их Fc-фрагментами к специфическим рецепторам на мембранах тучных клеток и базофилов. При повторном поступлении АГ (аллерген) распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходит активация тучной клетки с высвобождением преформированных медиаторов аллергии – гистамина, серотонина, кининов, которые обусловливают развитие ранней фазы аллергического ответа. Имеет значение также синтез новых биологически активных соединений арахидонового цикла – простаноидов, тромбоксанов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, которые участвуют в формировании поздней фазы аллергического ответа;

• увеличение экспрессии молекул клеточной адгезии (CAM-1, VCAM, селектины, интегрины) на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что способствует миграции лейкоцитов и эозинофилов и определяет хронизацию аллергического процесса;

• инфильтрация кожи и базальной мембраны лимфоцитами, эозинофилами, тучными клетками, а также усиление накопления в очаге воспаления нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов;

• реализация аллергического воспаления с преимущественной локализацией в коже.