IV.1.3.2. Спирты как субстраты в реакциях нуклеофильного замещения и элиминирования

Группа ОН является плохой уходящей группой. Это связано с тем, что она должна отщепляться в виде аниона ОН¯; этот анион относительно малоустойчив, т.к. заряд не делокализован.

Поэтому без модификации группы ОН спирты не вступают в реакции с нуклеофильными реагентами.

Однако группу ОН можно модифицировать и превратить в хорошую уходящую группу; в этом случае спирты или их производные достаточно легко, а иногда и очень активно, реагируют с нуклеофильными реагентами по схеме замещения или с основаниями Бренстеда по схеме элиминирования.

Модификацию группы ОН можно проводить двумя путями:

1. Превращением гидроксигруппы в оксониевый катион; этого можно достичь: а. О-Про- тонированием гидроксигруппы в присутствии сильных протонных кислот; б. Взаимодействием спиртов с апротонными кислотами Льюиса (ZnCl₂, BF₃ и др.):

Протонированная группа ОН уходит в виде устойчивой нейтральной молекулы воды; борфторид оксония уходит в виде устойчивого аниона ‾BF₃ОН.

2. Превращением спиртов в сложные эфиры некоторых кислот; ниже приведены два примера:

а. При действии конц. серной кислоты образуются алкилсульфаты; при гетеролизе связи С-О в алкилсульфате образуется устойчивый гидросульфат анион (заряд делокализован по трем атомам кислорода). Этот достаточно жесткий вариант применим к спиртам, которые не содержат других групп, способных реагировать с серной кислотой.

б. При действии хлорангидрида пара-толуолсульфокислоты (пара-толуолсульфохло- рида) образуются эфиры р-толуолсульфокислоты – тозилаты (сокращенно обозначаются R-OТs). Тозилатная группа уходит в виде стабильного тозилат-аниона (TsO¯). Тозилаты (и родственные им эфиры ароматических сульфокислот) используются наиболее широко, т.к. их можно получать для гораздо более широкого круга спиртов, а кроме того, они растворимы в органических растворителях. Тозилатная группа и ее аналоги являются очень хорошими уходящими группами (лучшими, чем иод в галогенпроизводных), а тозилаты – едва ли не самыми распространенными субстратами при изучении реакций нуклеофильного замещения при sр³-атоме углерода (прежде всего реакций S_N1).

Некоторые продукты нуклеофильного замещения гидроксигруппы можно получать непосредственно из спиртов путем в одну стадию; примеры приведены ниже:

В процессе этого одностадийного синтеза всегда происходит модификация гидроксигруппы – ее превращение в хорошую уходящую группу.

Реакция 1 – замещение гидроксигруппы на галоген – весьма широко используется для получения галогенпроизводных (хлор-, бром- и йодпроизводных), т.к. спирты более доступны, чем галогенпроизводные.

Известно несколько вариантов проведения этой реакции:

А. Взаимодействие спиртов с галогеноводородами (НСl, HBr):

R-ОН + HHal → R-Hal + HOH

При этом вначале происходит протонирование спирта .Далее протекает собственно нуклеофильное замещение - либо по мономолекулярному механизму (S_N1):

л ибо по бимолекулярному (S_N2):

Оба механизма – типичные примеры нуклеофильного замещения в субстрате с положительно заряженным нуклеофугом, он уходит в виде устойчивой незаряженной молекулы.

Третичные спирты одинаково легко реагируют с НСl и НBr, т.к. реакции идут по механизму S_N1, при котором, как известно, сила нуклеофила не имеет значения. Первичные спирты значительно легче реагируют с HBr, чем с HCl, потому что для них реакции идут по механизму S_N2, где скорость тем выше, чем сильнее нуклеофил, а ион Br‾ - значительно более сильный нуклеофил, чем ион С1‾ (стр.191). Реакции первичных спиртов с НС1 идут только в присутствии неорганических кислот Льюиса (ZnCl₂) в качестве катализаторов.

При взаимодействии с НJ реакция осложняется тем, что HJ является сильным восстановителем, и образующееся иодпроизводное восстанавливается до углеводорода.

Б. Взаимодействие спиртов с галогенидами фосфора (PHal₃ и PHal₅)

Взаимодействие протекает по схемам:

3 R-OH + PHal₃ → 3 R-Hal + P(OH)₃

R-OH + PHal₅ → R-Hal + POHal₃ + HHal

Р еакция с тригалогенидами лучше протекает для PBr₃; первоначально образуется протонированный эфир дибромфосфита (хорошая уходящая группа); затем происходит нуклеофильное замещение (показано образование одной молекулы R-Br):

Образовавшийся HOPBr₂ реагирует со следующей молекулой спирта и т.д. Реакции могут протекать как по S_N1, так и по S_N2-механизмам.

Реакции с пентагалогенидами успешно протекают как с РС1₅, так и с PBr₅. Предполагается, что вначале образуются эфиры галогенфосфорных кислот, содержащие хорошие уходящие группы; далее следует нуклеофильное замещение:

Из галогенидов фосфора наиболее доступны хлориды (РС1₃ и РС1₅); бромиды и особенно иодиды менее доступны. Поэтому вместо них часто используют смесь галогена и красного фосфора; образующийся галогенид фосфора PНal₃ немедленно реагирует со спиртом; для получения иодидов это обычная методика:

6 R-OH + 2P + 3J₂ → 6 R-J + 2 P(OH)₃

В. В последнее время используют aддукты фосфитов (эфиров фосфористой кислоты, [(RO)₃P] или фосфинов (R₃P) с галогенами (С1₂ или Br₂) или тетрагалогенметанами (СCl₄ или CBr₄); эти аддукты можно представить (достаточно условно) как фосфониевые соли, например:

Ph₃P + Hal₂ → [Ph₃P-Hal]⁺ Hal^- (Hal = Cl, Br).

Использование этих реагентов позволяет проводить реакции в мягких условиях, с минимальными осложнениями (перегруппировки, см. ниже) и максимально стереоселективно (полное обращение конфигурации в условиях реакции S_N 2).

Г. Взаимодействие спиртов с тионилхлоридом.

Взаимодействие протекает по схеме:

R-OH + SOCl₂ → R-Cl + SO₂ + HCl

Этот метод препаративно удобен, т.к. получившийся хлорид не нужно отделять от других продуктов реакции, поскольку они газообразны. Как и в предыдущем случае, здесь предварительно образуется хорошая уходящая группа – эфир производного сернистой кислоты; далее следует замещение:

К ак и в случае использования галогенидов фосфора, замещение в эфире может идти по механизму S_N1 (третичные спирты) и по механизму S_N2 (первичные спирты); вторичные спирты могут реагировать по обоим механизмам.

Реакция 2 - замещение гидроксигруппы на аминогруппу – протекает при действии на спирты аммиака в кислой среде (т.е. фактически соли аммония):

R-OH + NH₄⁺X^- → R- NH₃⁺Cl^- + НОН

Реакция начинается с О-протонирования, после чего нуклеофильная молекула аммиака замещает оксониевую уходящую группу:

И з образовавшейся соли амина выделяют само основание действием щелочи:

R-NH₃⁺ Cl^- + Na⁺ OH^- → R-NH₂ + Na⁺ Cl^-

Реакция не останавливается на образовании соли первичного амина; образуются также соли вторичных и третичных аминов; этот процесс будет осуждаться в разделе «Амины».

Реакция 3 – образование простых эфиров. В этой реакции спирты выступают и как субстраты, и как реагенты реакции нуклеофильного замещения; данная реакция будут обсуждаться несколько позже – при рассмотрении спиртов как реагентов – там это выглядит более логичным.

Реакция 4 – взаимодействие спиртов с аренами в присутствии кислот (алкилирование аренов) уже рассматривались в разделе «Арены» (стр. 130) как реакция электрофильного замещения водорода в аренах; при таком рассмотрении спирты выступают в роли реагентов. Если посмотреть на эту реакцию «с другой стороны» и считать спирты субстратами, то реакция является нуклеофильным замещением группы ОН, где реагент - -нуклеофил (арен).

Синтетические возможности заметно расширяются, если предварительно превратить спирты в тозилаты (или аналогичные эфиры аренсульфокислот). Тозилаты вступают в те же реакции нуклеофильного замещения (и элиминирования) что и галогенпроизводные; тозилатная группа легко замещается на самые разнообразные функциональные группы.

В частности, продукты рассмотренных выше реакций 1-3 можно получать из спиртов в две стадии – через тозилаты. Например, тозилаты легко реагируют с галогенидами металлов по схеме:

M⁺ Hal^- + R-OTs → R-Hal + TsO^- M⁺

Эти реакции используются для получения оптически активных галогенидов из оптически активных вторичных спиртов в условиях реакции S_N2 (обращение конфигурации). Дело в том, что оптически активные спирты получать достаточно просто (для этого есть специальные методы), а для получения оптически активных галогенидов надо исходить из спиртов; использование тозилатов позволяет это делать с наибольшей степенью чистоты.

Тозилаты легко реагируют с аминами; в этом случае присутствие кислоты не нужно, реакции идут в нейтральной среде:

R¹-NH₂ + R-OTs → R-NH-R¹ + TsOH

Кроме того, тозилаты легко реагируют с различными O-, S-, C-нуклеофилами.

Спирты в реакциях элиминирования.

Одной из характерных реакций спиртов является отщепление воды (дегидратация) – типичная реакция -элиминирования. Ее формальная схема:

Это – один из способов получения алкенов (стр. 75).

Как и реакции нуклеофильного замещения, дегидратация идет после превращения группы ОН в хорошую уходящую группу.

А. Дегидратация в присутствии кислот. Нагревание с растворами достаточно сильных кислот – один из наиболее распространенных вариантов; обычно используют нагревание с разб. H₂SО₄, Н₃РО₄ (но не НС1, т.к. анион С1¯ может осуществить нуклеофильное замещение, а анионы HSО₄¯ или Н₂РО₄¯ практически не обладают нуклеофильными свойствами). Вместо Н₂SO₄ можно использовать ее кислую соль KHSO₄.

Вначале происходит О-протонирование; далее в зависимости от строения спирта реакция может протекать по механизмам Е1 (третичные спирты) или Е2 (первичные спирты):

В качестве оснований, отщепляющих протон от карбокатиона, выступают анионы кислот (HSO₄‾ и др.); их слабой основности для этого достаточно. В реакциях Е2 в роли основания может выступать не только анион Х¯, но и вода. В некоторых случаях кислотная дегидратация сопровождается перегруппировками (см. ниже).

Б. Нагревание спиртов до Т>300 ^оС над Al₂O₃; здесь также вначале происходит О-протонирование за счет гидроксильных групп, адсорбированных на Al₂O₃.

В. Элиминирование через промежуточное образование сложных эфиров.

Первичные спирты при действии конц. Н₂SО₄ образуют алкилсерные кислоты; при их нагревании выше 150 ^оС происходит -элиминирование:

R-CH₂-CH₂OH + HOSO₃H  R-CH₂CH₂OSO₃H → R-CH=CH₂ + HOSO₃H

Э лиминированию подвергаются и тозилаты – при обработке их основаниями:

Перегруппировки при кислотной дегидратации спиртов.

При дегидратации спиртов под действием кислот по механизму Е1 в целом ряде случаев протекают перегруппировки. Эти перегруппировки проходят на стадии образования интермедиата – карбокатиона. Здесь будут рассмотрены два типа перегруппировок.

1. Перегруппировки при дегидратации одноатомных спиртов (перегруппировки Вагнера-Меервейна).

2. Перегруппировка при дегидратации двутретичных 1,2-диолов (пинаколиновая перегруппировка).

1. Перегруппировки Вагнера – Меервейна происходят при кислотной дегидратации спиртов, у которых имеются разветвления в положении 2 (вицинальном положении относительно группы ОН) – особенно, если в этом положении находятся три заместителя:

П ри нагревании исходного спирта (311) с раствором кислоты происходит О-протонирова- ние и далее отрыв воды (лимитирующая стадия механизма S_N1); образуется карбокатион (312). Далее происходит миграция группы R со своей электронной парой от атома С² к катионному центру на атоме С¹ (миграция обозначается зигзагообразной стрелкой); образуется новый катион (313); отрыв протона от этого катиона дает алкен (314), который имеет иной углеродный скелет, чем исходный спирт (311). Движущая сила перегруппировки: после миграции образуется более устойчивый карбокатион (третичный), чем исходный (здесь – вторичный). Мигрирующей группой может быть алкил, арил, в некоторых случаях – водород (в форме «гидрид-иона»). В циклических спиртах может мигрировать просто связь; пример такой перегруппировки – превращение природного спирта изоборнеола (315) в углеводород камфен (316):

Р еакция протекает по механизму Е1: вначале следует О-протонирование и отрыв молекулы воды с образованием карбокатиона (317). Далее следует миграция связи С⁶- С¹ к катионному центру при С²; образуется связь С⁶-С², а катионный центр перемещается от атома С² к атому С¹; образовавшийся третичный карбокатион (318) устойчивее вторичного карбокатиона (317). Отщепление протона от метильной группы интермедиата (318) дает конечный продукт – камфен (316).

Подобные перегруппировки идут отнюдь не только при дегидратации спиртов – они протекают и при других реакциях Е1, а также при реакциях S_N1- в частности, и для ранее рассмотренных галогенопроизводных. Одни из наиболее типичных субстратов для таких реакций – неопентильные производные R₃C-CH₂-Х, где Х = На1, OH, OТs и др. Мостиковый хлорид, аналогичный спирту 315 (С1 вместо ОН) при отщеплении НС1 также дает камфен. Но, пожалуй, наиболее легко такие перегруппировки протекают при дегидратации спиртов; поэтому они и рассматриваются именно в этом разделе.

2. Пинаколиновая перегруппировка протекает при кислотно-катализируемой дегидратации 1,2-диолов, лучше всего двутретичных. Одними из наиболее типичных субстратов для этой перегруппировки являются симметрично построенные двутретичные 1,2-диолы, для которых часто употребляют тривиальное название – пинаконы (они образуются при восстановительном сочетании кетонов, стр. 258). При действии кислот пинаконы (319) превращаются в кетоны (320); простейший из таких кетонов (R=СН₃) имеет тривиальное название пинаколин, откуда и название перегруппировки:

Механизм перегруппировки: вначале после О-протонирования по группе ОН при С¹ и отщепления воды образуется карбокатион (321); далее происходит миграция группы R со своей электронной парой от атома С² к катионному центру при С¹ с образованием катиона (322). Этот катион заметно устойчивее карбокатиона (321), хотя катион (321) – третичный; в катионе (322) имеется сопряжение вакантной орбитали с неподеленной парой электронов у атома кислорода, т.е. происходит делокализация заряда, и это играет решающую роль. Отщепление протона от катиона (322) приводит к кетону (320):

Мигрирующие группы в пинаколиновой перегруппировке – алкильные, арильные; в случае циклических пинаконов могут мигрировать связи, как это происходит при превращении (323)  (324):

Здесь связь С³-С¹ мигрирует к атому С².

Если сравнить характер изменений углеродного скелета при перегруппировке Вагнера-Меервейна и пинаколиновой, можно убедиться в том, что в некоторых случаях эти изменения имеют противоположный характер. Действительно, в результате перегруппировки Вагнера-Меервейна в случае (311)(314) скелет становится более симметричным, а при пинаколиновой в случае (319)(320) – более асимметричным. Поэтому перегруппировку Вагнера-Меервейна для спиртов часто называют ретропинаколиновой.

[Механизмы перегруппировок Вагнера-Меервейна и пинаколиновой даны несколько упрощенно; в действительности во многих случаях отрыв уходящей группы и миграция протекают синхронно – мигрирующая группа как бы «подталкивает» уходящую. Тем не менее, упрощенная схема более наглядно демонстрирует движущую силу перегруппировок - образование более устойчивого интермедиата].

IV.1.3.3. Спирты и алкоголяты как реагенты в реакциях нуклеофильного замещения и присоединения

Спирты являются слабыми нуклеофилами, однако алкоголят-анионы RО‾, полученные при их О-депротонировании, - сильные нуклеофилы. Реакции с участием спиртов и их алкоголятов в качестве нуклеофилов приводят к получению простых и сложных эфиров.