Cтановления учения о антибиотиках. Общие свойства антибиотиков

1912 г. – Пауль Эрлих синтезировал мышьяковистый препарат «сальварсан», он убивал возбудителя сифилиса – бледную трепонему. По химическому строению это диоксидиаминоарсенобензол.

30е годы – в результате химического синтеза получены сульфаниламиды, среди которых самые эффективные – красный стрептоцид (при стрептококковых инфекциях). В организме распадаются на 2 соединения – амид сульфаниловой кислоты (очень эффективное) и триаминобензол (не обладает антибактериальной активностью и вызывает аллергию)

Позже синтезировали белый стрептоцид, который тоже обладал высокой аллергенностью.

1937 г. – синтезирован сульфидин, который уступил место сульфаниламидным препаратам (фталазол, этазол, сульфален и ряд других препратов).

1930-е – обнаружены статьи Полотебнова, который говорил о том, что плесень р. Penicillum задерживает рост возбудителей кожных инфекций, а в 1913 г. Блэком и Алсбергом была выделена пенициллиновая кислота, обладающая антимикробными свойствами.

1929 г. – Александр Флеминг открыл новый препарат пенициллин, выделен и очищен в 1940 (Флори и Чейн). Это первый препарат – продукт микробного синтеза, который обладал противомикробной активностью.

1943 г. – в СССР создана лаборатория (Ермольева З.В.) антибиотиков. Удалось найти продуцент Penicillum crustozum, который стал первым продуцентом отечественного антибиотика крустозина.

40-е годы – становление науки об антибиотиках.

1942 г. – Гаузе и Бражникова открыли (из подмосковных почв) продуцент грамицидина (Грамицидин С), продуцент – Bacillus brevis.

1945 г. – открыт полипептидный антибиотик бацитрацин, Bacillus liheniformis.

1944 г. – в лаборатории Ваксмана открыт стрептомицин, p. Streptomyces (актиномицеты)

На сегодня известно около 20 тысяч антибиотиков.

Лидеры производства – США, западная Европа (Германия), Япония, Китай (субстанции).

Несмотря на большое количество известных антибиотиков, активно ведется поиск новых.

Причины поиска новых препаратов:

1. Увеличение числа заболеваний, вызванных Г- микроорганизмами, которые в силу строения клеточной стенки менее активно пропускают препараты в клетку – природная устойчивость.

2. Появились антибиотикорезистентные штаммы.

3. Не существует ни одного эффективного противовирусного препарата.

4. Запросы сельского хозяйства.

5. В пищ. промишленности как консервант (АБ белкового происхождения)

5. Антибиотики широко используются в научных исследованиях.

Термин «антибиотик» был введен в 1942 г. Ваксманом. В переводе с греческого означает «против жизни».

Определение Ваксмана: химические вещества, которые выделяются микроорганизмами, которые способны подавлять рост и развитие других микроорганизмов.

Недостатки определения:

- сужен круг организмов-продуцентов антибиотиков

- химические вещества, которые подавляют жизнедеятельность – очень широкое понятие

Современное определение: АБ – специфические продукты жизнедеятельности организмов, а также их производные и синтетические аналоги, которые обладают высокой физиологической активностью и избирательностью действия по отношению к микроорганизмам, вирусам и клеткам злокачественных опухолей.

Изменения:

- продуценты – любые организмы

- к антибиотикам отнесены синтетические аналоги природных веществ, а также те, которые получены микробной трансформацией

- антибиотики, в отличие от перекиси, спиртов и органических кислот обладают высокой физиологической активностью (в очень низких концентрациях, например, спирт – 70%, перекись – 3%, а пенициллин – 10^-6 г\мл)

- антибиотики обладают избирательностью действия (свой спектр действия – совокупность микроорганизмов, которых они подавляют)

- расширен ряд организмов, на которые действуют антибиотики.

Антибиотики могут накапливаться внутри клеток, во внешней среде или образовывается в виде летучих соединений, но не являются метаболитами, а являются результатами направленного биосинтеза (неправильно называть вторичными метаболитами). Образование антибиотиков – наследственно закрепленная особенность метаболизма продуцента.

Роль, которую играют антибиотики в жизни продуцента:

• конкуренция между видами (образование и выделение антибиотиков во внешнюю среду в естественных условиях является мощным фактором в борьбе за существование)

• дает селективные преимущества в конкуренции с другими видами (70% антибиотиков – актиномицеты, что связано с особенностью их физиологии – низкая скорость роста, в целях сохранения вида эволюционный отбор шел в сторону сохранения тех штаммов, которые обладали способностью синтезировать антимикробные вещества – антибиотики и антибактериальные ферменты)

• регуляция обмена (ряд полипептидных антибиотиков), предполагают, что эдеины, полимиксины, бацитрацины у споровых бактерий регулируют отдельные стадии спорообразования, ионоформные антибиотики могут также выполнять метаболическую функцию, участвуют в транспортировке ряда катионов внутрь клетки.

Причины нечувствительности продуцентов к собственным АБ:

1. Микроорганизмы репрессируют синтез антиботиков в период быстрого роста и развития (логарифмическая фаза). При развитии культуры выделяют две фазы биосинтеза антибиотиков:

I – логарифмическая фаза роста: интенсивный рост, развитие культуры, накопление биомассы, культура потребляет основные источники из среды (углерод, фосфор, другие макро- и микроэлементы), образование антибиотика очень незначительно.

II – стационарная фаза роста: снижение накопления биомассы, преобладает автолитические процессы, накапливаются продукты метаболизма, изменяется рН среды, на фоне неблагоприятных условий для развития появляются клетки, развитие которых происходит в новых условиях – активный синтез антибиотических веществ, разрыв между максимальным ростом и максимальным биосинтезом определяется природой продуцента и условиями культивирования. Так, биосинтез b-лактанных антибиотиков – цефалоспоринов – начинается через сутки после посева грибной культуры, наиболее интенсивный синтез – 24-108 часов после посева. Синтез антибиотиков для данного продуцента репрессируется в первую фазу глюкозой (катаболитная репрессия), ионами аммония, фосфором. Когда же уровень этих веществ исчерпывается, то репрессия снимается, биосинтез антибиотика восстанавливается. Антибиотики синтезируются тогда, когда продуцент к нему физиологически нечувствителен.

2. Ряд продуцентов антибиотиков отличаются от низкопродуктивных штаммов проницаемостью для антибиотиков. Гиперпродуктирующие штаммы легко выбрасывают антибиотики за пределы клетки, и утратили способность транспортировать его обратно внутрь клетки.

3. Инактивация антибиотика. Если концентрация антибиотика внутри клетки становится угрожающей, превышает допустимый уровень, то некоторые продуценты вырабатывают ферменты, которые инактивируют собственные антибиотики.

4. Изменение мишени действия антибиотика. Каждый антибиотик имеет точку приложения (как правило, фермент). У высокопродуктивных штаммов часто изменена мишень действия.

Классификация антибиотиков

Несколько принципов: по происхождению, по механизму действия, по спектру биологического действия, по химическому строению.

Классификация по биологическому происхождению

1. Антибиотики, которые вырабатываются микроорганизмами, которые относятся к истинным бактериям (без антиномицетов и цианобактерий)

а) образуемые p. Pseudomonas (пиоцианин)

б) образуемые р. Micrococcus, p. Streptococcus, p. Proteus, p. Escherichia (колиформин, низин)

в) образуемые p Bacillus (субтилин, полимиксин)

2. Антибиотики, которые образуются микроорганизмами, относящимися к порядку Actinomycetalis:

а) p. Streptomyces (стрептомицин, тетрациклины, эритромицин, новобиоцин)

б) p. Nocardia

в) p. Actinomadura

г) p. Micromonospora (гентамицин)

3. Антибиотики, образуемые цианобактериями (малинголид)

4. Антибиотики, образуемые несовершенными грибами (пенициллин, гризиосульфин, цефалоспорины)

5. Антибиотики, образуемые грибами-базидиомицетами и аскомицетами (термофилин)

6. Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями и низшими растениями (бинан, хлорелин)

7. Антибиотики, образуемые высшими растениями (аллицин, рафанин)

8. Антибиотики животного происхождения (лизоцим, интерферон, акмулин, крунин)

Классификация антибиотиков по химическому строению

Выделено и описано более 20 тысяч различных антибиотических препаратов, но в медицине используются мало.

В химическом отношении это очень гетерогенная группа, молекулярная масса от 150 до 5000 Да, встречаются практически все известные функциональные химические группы.

Можно выделить достаточно большое количество групп.

1. Антибиотики алициклического строения (чаще всего противогрибковые антибиотики): полиеновые антибиотики, которые содержат от 3 до 8 сопряженных двойных связей. В зависимости от количества двойных связей выделяют 6 групп: триены (триен, триенин), тетраены (нистатин, фумагелин), пентаены (микотицин), гексаены (эндомицин-В), гептаены (более 50, леворин, кандицин), октаены (охрамицин).

2. Антибиотики алициклического строения. Производные циклопентана, циклогексана, циклогептана (олиготерпены): фузидиевая кислота.

3. Тертациклины. Более 50 природных и полусинтетических антибиотиков, сходных по строению и механизму действия. В основе строения – природное соединение тетрациклин (4 конденсированных кольца). Разнообразие определяется разнообразием радикалов.

4. Ароматические антибиотики. Производные бензола. Классический представитель – хлорамфеникол (левомицетин). Содержат два несимметрических атома углерода. Антибиотической активностью обладают только левовращающие формы.

5. Антибиотики – макролиды: эритромицин, олеандомицин. Имеют кольцо, которое содержит не менее 12 атомов углерода, и замкнутого через лактонную группу.

6. Аминогликозидные антибиотики. Содержат гликозидные связи – стрептомицин, гентамицин, неомицин, канамицин. 1942 г. – первый антибиотик, Ваксман, стрептомицин. Это сложное соединение, которое состоит из трех частей – стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина.

7. Азотсодержащие антибиотики. Гетероциклические. Наиболее интересны b-лактанные антибиотики: пенициллины и цефалоспорины. Продуценты пенициллина – микромицеты р. Penicillum, образуют несколько природных антибиотиков, наиболее активный – бензилпенициллин (С₆Н₅-СН₂-производное). Основная часть – 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК). Это сложное гетероциклическое соединение, состоящее из b-лактанного кольца и тиазолидинового кольца.

Цефалоспорины – большая группа природных антибиотиков, продуценты – микромицеты, природные и полусинтетические антибиотики, в основе – 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК).

Известно несколько поколений b-лактанов по спектру действия, и не всегда антибиотики четвертого или пятого поколения лучше, чем первого, например, антибиотики пятого поколения ориентированы на Г- микроорганизмы, а первого и второго поколения – на узкий спектр Г+.

8. Кислородсодержащие гетероциклические антибиотики. Наиболее интересны гризеофульвин (6-членное О-кольцо), трихотецин (несколько гетероциклов).

9. Антибиотики – полипептиды. Bacillus: грамицидин, полимиксин, бацитрацин; Str. lactis: низин. Эти антибиотики – циклопептиды, состоящие из остатков L- и D-аминокислот.

10. Депсипептиды – это антибиотики, состоящие из остатков a-оксикислот и a-аминокислот, которые соединены между собой сложноэфирными и амидными связями (валиномицин, энниатин).

11. Актиномицины. Пептолиды, состоят из 2 частей: хромоформной и полипептидной.

12. Металлосодержащие антибиотики (Fe или Сu). Fe-содержащие: гризеин (Fe³⁺ и полипептидная часть). Сu-содержащие: флеомицин (Сu + белковый компонент +углеводный компонент). Такие антибиотики не подвержены действию протеаз.

Механизмы действия антибиотиков

Характер и механизм действия антибиотиков различен и зависит от химической природы, концентрации препарата и вида микроорганизма, на который действует данный антибиотик.

Прежде всего, каждый антибиотик характеризуется своим спектром действия. Под спектром действия понимают совокупность микроорганизмов или клеток, на которые действуют антибиотики. Существующее определение современно.

Классификация по спектру биологического действия.

1. Антибактериальные антибиотики узкого спектра действия (только Г+ микроорганизмы): пенициллины, цефалоспорины, макролиды (эритромицин, олеандомицин), фузидин, новобиоцин, бацитрацин

2.Антибактериальные антибиотики широкого спектра действия: тетрациклины, хлорамфеникол, некоторые b-лактаны (полусинтетические), грамицидин С, полимиксины.

3. Противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, циклосерин, пиомицин, канамицин.

4. Противогрибные антибиотики: нистатин, леворин, гризеофульвин.

5. Противоопухолевые антибиотики: дауномицин, реумицин.

6. Противопротозойные (противоамебные): фумагиллин.

Количественно спектр действия выражается величиной МПК (минимальная подавляющая концентрация), которая выражается в мкг\мл или в ЕД\мл. Чем меньше МПК, тем активнее антибиотик.

По конечному эффекту на клетку антибиотики делятся на:

• бактерицидные (фунгицидные, цитоцидные) – вызывают гибель клетки;

• бактериостатические (фунгистатические, цитостатические) – не вызывают гибель, но останавливают размножение;

• бактериолитические (онколитические) – лизоцим.

Характер действия антибиотика определяется концентрацией: в малых концентрациях – статическое действие, в высоких – «цидное».

Под механизмом действия антибиотика понимают совокупность нарушений в обмене веществ, которое приводит к остановке развития или гибели.

Механизм действия для каждого антибиотика специфичен и определяется его химической природой и видом объекта. Чтобы антибиотик действовал, он должен проникнуть внутрь клетки, связаться с молекулой-мишенью и полностью подавить процесс, и тем самым вызвать гибель клетки.

По механизму биологического действия выделяют 9 групп антибиотиков:

• антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки (b-лактаны, бацитрацин)

• антибиотики, нарушающие функции мембран (ионофоры, нистатин)

• антибиотики, избирательно подавляющие синтез нуклеиновых кислот: РНК (гризеосульфин, неомицин, новобиоцин), ДНК (новобиоцин, митомицины)

• антибиотики-ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин)

• антибиотики, нарушающие синтез белка (бацитрацины, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин, канамицин)

• антибиотики-ингибиторы окислительного фосфорилирования (грамицидины, тиоцидин, валиномицин)

• антибиотики, обладающие антиметаболитными свойствами

• антибиотики – иммуномодуляторы

Несмотря на многообразие механизмов действия и химического строения антибиотиков, они обладают избирательностью действия, которая носит двоякий характер: избирательность в отношении эу- и прокариотов и избирательность внутри прокариотов (определяется спектром действия).

Причины избирательности относительно эу- и прокариот связаны с различием в строении самой клетки.

Структура	Эукариот	Прокариот
Ядро	Дифференциированное	Недифференциированное (нуклеоид)
Хромосомы	Несколько, есть гистоны	Одна, нет гистонов
Митотический аппарат	Центриоли, веретено	Отсутствует (ЦПМ)
ЦПМ	Содержит стерины	Нет стеринов
КС	У животных – нет, у растений – полисахаридная	Муреин с Д-аминокислотами
Рибосомы	70S	80S
Дыхательная система	Митохондрии	ЦПМ
Другие органоиды (комплекс Гольджи, ЭПР, др.)	Присутствуют	Отсутствуют

Существует три механизма, которые реализуют избирательность антибиотиков в отношении эу- и прокариот:

- различие в проницаемости клеток для антибиотиков

- отсутствие структур в клетках макроорганизма, на которые действуют антибиотики

- различное сродство к антибиотикам структур, общих для эу- и прокариот.

Первый механизм реализуется в основном для гидрофильных антибиотиков, которые поступают в клетки бактерий путем активного транспорта. В клетки эукариот эти антибиотики могут поступать путем пассивной диффузии. Пример – тетрациклины. В бесклеточных эукариот тетрациклинынарушают синтез белка в рибосомах пластид и митохондрий.

Второй механизм. Пример – b-лактанные антибиотики (влияют на биосинтез клеточных стенок бактерий). Эукариот не имеют пептидогликанов, поэтому не чувствительны к действию этого антибиотика.

Третий механизм – разное сродство к антибиотикам общих структур. Несмотря на похожие схемы механизмов синтеза (ДНК, рРНК, белка), ферменты, которые катализируют процесс, имеют разную химическую природу, а они, как правило, являются мишенью для действия антибиотиков. С другой стороны, каждый антибиотик имеет свой спектр действия.

Причина избирательности среди прокариот также связана с различием в строении клеток и их функционировании.

Также выделяют три механизма:

1) различие в проницаемости антибиотиков через поверхностные слои Г+ и Г- бактерий

2) наличие или отсутствие инактивирующих антибиотик ферментов

3) наличие или отсутствие молекулы-мишени.

1. У Г+ микроорганизмов антибиотики легче транспортируются внутрь клетки, чем у Г-, поскольку у Г- есть дополнительная наружная мембрана, которая обладает избирательным транспортом. Чтобы проникнуть в клетку, антибиотик должен обладать определенной степенью липофильности. Если антибиотик слишком липофильный, то он накапливается во внешней мембране, если очень гидрофильный – не сможет проникнуть. Большинство антибиотиков поступают внутрь клетки путем пассивной диффузии, а гидрофобные антибиотики засасываются внутрь по механизму активного транспорта.

2. Если индивидуумы, обладающие способностью синтезировать фермент, который расщепляет антибиотики. Это их природная сущность (гены). Пример – Pseudomonas aeroginosa (синегнойная палочка)

3. Отсутствия молекулы-мишени. Есть микоплазмы – не имеют клеточной стенки – нечувствительны к b-лактанным антибиотикам (пенициллины, цефалоспорины), бацикломин нарушает синтез наружной мембраны клеточной стенки Г- микроорганизмов.

Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки микроорганизмов

Делят на два класса: антибиотики синтеза муреина и антибиотики, ингибирующие синтез других компонентов клеточной стенки.

Биосинтез муреина.

Первый этап – образование основных компонентов из промежуточных метаболитов (образование активированных форм UDP-глюкозамина (ГА) и UDP-мурамилпентапептида (МПП, содержит 2 аланина). При чем МПП образуется из UDP-ГА при участии фермента пирувилтрасферазы.

Второй этап – образование димера двух аминосахаров и их полимеризация в пептидогликановую структуру. Активированный МПП присоединяется к липидному переносчику (фосфорилированный изопреноидный спирт С₅₅, локализован в ЦПМ). Этот комплекс присоединяется к активированной форме ГА с образованием b-1,4-гликозидной связи. Высвобождается UDP и липид.

Третий этап – образование пептидной связи между пентапептидными хвостами. Принимает участие транспептидаза (отщепляет 5-й D-аланин одного хвоста и замыкает пептидную связь) и карбоксипептидаза (просто отщепляет 5-ю аминокислоту без замыкания пептидной связи.

Антибиотики первого класса в зависимости от процесса, на который они действуют, делятся на:

- ингибиторы образования основных компонентов муреина (действуют на первый этап). Например, фосфомицин подавляет активность пирувилтрансферазы, циклосерин конкурентно подавляет синтез фермента, превращающего L-аланин в D-аланин, подавляет синтез фермента, катализирующего образование связи между 4-м и 5-м аланином

- ингибиторы образования димеров и ингибиторы их переноса к растущим цепям пептидогликана (бацитрацин, ванкомицин). Бацитрацин препятствует образованию комплекса МПП с липидом. Ванкомицин препятствует перенос димеров к растущей цепи

- ингибиторы образования сшивок между тетрапептидными хвостами (все b-лактаны). Мишенью действия b-лактанов являются множественные формы транспептидаз и карбоксипептидаз. Ферменты получили название ПСБ (пенциллин-связывающие белки).

В результате нарушения образования пептидных связей образуется муреиновый каркас, осмотически неустойчивый.

b-лактаны также нарушают образование поперечной клеточной стенки при делении клетки. Из клеток высвобождаются тейхоевые кислоты, что является пусковым механизмом активации автолитических ферментов, которые переваривают клетку изнутри. По некоторым данным, влияют на синтез РНК и активность ферментов дыхательной цепи.

Антибиотики – ингибиторы синтеза белка

Весь механизм синтеза белка делят на две стадии: активация и узнавание аминокислот соответствующими транспортными РНК и полимеризация аминокислот на рибосомах.

Несмотря на общую схему, между синтезом белка у про- и эукариотических организмов имеются принципиальные отличия, благодаря которым антибиотики могут избирательно действовать в отношении эу- и прокариотических организмов.

Признак	Эукариот	Прокариот
Размер рибосом	80S (40S,50S)	70S (30S,50S)
Состав рибосом (%) белок РНК	60 40	40 60
рРНК	Животные – 5S, 18S, 29S Растения – 5S, 25S, 16S	5S, 23S, 16S
Инициирующая аминоацил-тРНК	Разные
Факторы инициации, элонгации	Разные

Есть антибиотики, избирательные только к эукариот, только к прокариот, а также антибиотики, не обладающие избирательностью. Антибиотики, не обладающие избирательностью, или избирательны к эукариот, токсичны и в медицине не используются (исключение – противоопухолевые).

Антибиотики, избирательные к прокариот, обладают чаще всего бактериостатическим действием (так как временная остановка синтеза белка не является губительным для клетки, если снять действие, то клетка вернется к нормальной жизнедеятельности). В больших концентрациях антибиотики этой группы бактерицидны.

Условно все антибиотики, нарушающие синтез белка, делят на 4 группы:

- ингибиторы активации аминокислот и реакции переноса

- ингибиторы функций малых рибосомальных субъединиц

- ингибиторы функций больших субъединиц

- ингибиторы внерибосомных факторов

Первая группа малочисленна, и там нет существенных для медицины антибиотиков.

30S-субъединицы выполняют две важные функции:

1) предоставляет участок для связывания с мРНК

2) предоставляет А-участок для связывания с инициирующей аминоацил-тРНК и последующих

Вторая группа: тетрациклины (больше 50, природные и полусинтетические), широкого спектра действия, Г+ и Г-, в том числе риккетсии и хламидии (облигатные внутриклеточные паразиты). Первичный механизм действия связан с подавлением фермента, который участвует в соединении аминоацил-тРНК с А-сайтом рибосомы. Он также изменяет морфологические, серологические и культуральные свойства микроорганизмов, нарушает мембранную проницаемость, процесс дыхания, тормозят фосфорилирование, изменяют активность ферментов основных метаболических путей. В больших токсических концентрациях для человека может угнетаться синтез белка в рибосомах. Относится к слаботоксическим препаратам, в клетки человека поступает путем пассивной диффузии, но он гидрофильный и плохо проникает в клетку, а в клетки микроорганизмов он засасывается путем активного транспорта, поскольку используются транспортные системы некоторых кислых аминокислот (например, аспарагина).

Третья группа: макролиды (эритромицин), хлорамфеникол, левомицетин.

50S субъединица предоставляет Р-сайт для связывания пептидил-тРНК и учавствует в образовании пептидной связи между аминокилотми.

Левомицетин активен в отношении многих групп микроорганизмов. Механизм связан с подавлением образования пептидной связи в Р-участке большой частицы за счет подавления пептидилтрансферазы. Также происходит нарушение физико-химических свойств рибосом, что приводит к появлению рибосомальных частиц с резко ослабленной функцией. Влияет на систему транспорта электронов дыхательной цепи.

Макролиды (эритромицин). Действуют на Г+, Г- и некоторые простейшие. Механизм действия связан с нарушением синтеза белка на стадии транслокации, этот антибиотик ингибирует перемещение рибосом. Также приводит к конформационным нарушениям Р-сайта.

Четвертая группа: немногочисленная, нарушают функционирование растворенных ферментов (фузидин, тиромицины).

Антибиотики – ингибиторы нуклеиновых кислот

Антибиотики – ингибиторы синтеза предшественников нуклеиновых кислот – пуринов и пиримидинов: очень малочисленная, почти не используется в медицине.

Антибиотики – ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот делятся на:

- ингибиторы матричных функций ДНК

- ингибиторы ферментов (ДНК и РНК-полимераз)

Ингибиторы матричных функций ДНК нарушает синтез ДНК за счет 2 возможных механизмов:

1) одна группа блокирует матрицу ДНК, образуя с ней неактивный комплекс, в результате чего нарушается процесс считывания генетического кода

2) нарушает структуру и ДНК, и РНК за счет разрыва цепей или выщепления оснований, за счет чего эти нуклеиновые кислоты также теряют функции.

Эти антибиотики используются в основном как противоопухолевые: дауномицин, актиномицины и другие.

Ингибиторы полимераз обладают избирательностью (либо эу-, либо про-) (РНК или ДНК), оказывают бактериостатическое действие.

Новобиоцин – его мишень – фермент гераза (разрывает водородные связи между цепями ДНК и приводит к образованию репликативной вилки).

Антибиотики, нарушающие функции мембран

Несмотря на универсальность строения ЦПМ, у эу- и прокариот имеются определенные отличия. В бактериях отсутствуют стерины, а у эукариот присутствует холестерин, а у грибов – эргостерин и зимостерин.

Поэтому все антибиотики делят на два класса:

- вещества, вызывающие дезорганизацию структуры мембран (полимиксины, полиены)

- ионофоры (грамицидин, валиномицин и др.)

Первая группа. Нистатин обладает большим сродством к эргостерину грибов, в результате чего нарушается проницаемость мембран, что приводит к выходу всех молекул из клетки.

Вторая группа: не имеют большого медицинского значения (используют в составе мазей, свечей и та далее). Не очень избирательны по отношению про- и эукариот. Ионофоры встраиваются в ЦПМ, формируют каналы или комплексы, что облегчает проницаемость для катионов (в норме катионы поступают в клетку в результате энергозависимового транспорта). Ионофоры различаются по специфичности (по отношению к катионам) и по молекулярному механизму действия (различают подвижные ионофоры – валиномицин и ионофоры, формирующие трансмембранные каналы).

Грамицидины – это линейные пептиды, они образуют специфичный канал в ЦПМ (липофильная часть ориентирована наружу, а гидрофобная – в центр). Через гидрофобную часть внутрь клетки транспортируются катионы.

Валиномицин избирателен по отношению к калию. Образует подвижный комплекс, который ориентирован аналогично грамицидиновому, и этот комплекс легко проникает сквозь липофильную часть ЦПМ (внутри комплекса – ион калия).

Антибиотики – ингибиторы энергетического метаболизма и окислительного фосфорилирования

Относят антибиотики, которые нарушают активность ферментов дыхательной цепи, а также антибиотики, влияющие на митохондриальную и бактериальную АТФазу (разобщают окислительное фосфорилирование).

Валиномицин разобщает окислительное фосфорилирование за счет нарушения проводимости ЦПМ для ионов водорода.

Олигомицины ингибируют митохондриальную АТФазу.

Антимицин является мощным ингибитором сукцинатдегидрогеназы.

Антибиотики – антиметаболиты

Очень гетерогенная группа, природные и синтетические вещества, которые выступают в качестве антиметаболитов к природным метаболитам.

Выделяют две группы:

1) включаются в природные полимеры вместо природных метаболитов, если природные метаболиты в недостаточном количестве (например, 5-бромурацил включается вместо природного урацила, фтор-фенилаланин включается в синтез белка вместо аланина)

2) антиметаболиты, которые не включаются в структуру полимера, а подавляют один или несколько ферментов биосинтетических путей, которые приводят к синтезу природных метаболитов.

Антибиотики – иммуномодуляторы

Антибиотики, подавляющие иммунную реактивность организма. Оказывают противоаллергенный эффект.