62. Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномалії обміну сфінголіпідів-сфінголіпідози.

Сфінголіпіди - складні ліпіди біологічних мембран, що побудовані на основі високомолекулярного спирту сфінгозину. Ці ліпіди - сфінгомієліни та глікосфінголіпіди - в найбільшій кількості наявні у структурах центральної та периферичної нервової системи, зокрема в мієлінових оболонках нервів.

Для синтезу високомолекулярного аліфатичного аміноспирту сфінгозину вико-

ристовуються вуглеводневий радикал пальмітату й залишок амінокислоти ссрину.

Реакція каталізується ферментом, залежним від піридоксапьфосфату (вітаміну ВД і

потребує дії НАДФН-залежної дегідрогенази; дигідросфінгозин, що утворюється, окислюється до сфінгозину за участю специфічного флавопротеїну:

Цераміди є базовою молекулярною структурою всіх сфінголіпідів. Вони утворюються шляхом М-ацилування аміногрупи сфінгозину певною високомолекулярною жирною кислотою:

Сфінгомієліни - молекулярні структури, що утворюються шляхом приєднання

фосфохоліну до церамідів, які містять у своєму складі залишки різних жирних кислот.

Донором фосфохоліну є ЦДФ-холін.

Катаболізм сфінголіпідів

Катаболізм сфінголіпідів здійснюється шляхом послідовного розщеплення їх молекул за участю лізосомальних гідролаз.

1. Сфінгомієліни розщеплюються до цераміду та фосфохоліну за участю сфінгоміслінази:

2. Глікосфінголіпіди. Розщеплення глікосфінголіпідів починається із поступового

Найбільш поширеними є такі сфінголіпідози

Хвороба Німана - Піка: сфінголіпідоз, спричинений порушенням синтезу сфінго-

мієлінази, що супроводжується накопиченням у головному мозку, селезінці та печінці

хворих сфінгомієліну. Хвороба призводить до затримки психічного розвитку та смерті

в ранньому дитячому віці.

Хвороба Тея - Сакса - генетична хвороба, спричинена дефектом у синтезі N-ацетил-гексозамінідази, що відщеплює термінальний N-ацетилгалак тозамін від гангліозиду G_М2, який в аномальних кількостях накопичується в головному мозку. Хвороба проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, неврологічними розладами, макроцефалією; смерть хворих дітей звичайно настає у віці 3-4 років.

Хвороба Гоше (глюкоцереброзидний ліпідоз) - сфінголіпідоз, генетичний дефект при якому полягає в недостатньому синтезі глюкоцереброзидази - ферменту, що відщеплює залишок глюкози від молекул глюкоцереброзидів, які накопичуються в ретикулоендотеліальній системі.

63. Біосинтез холестеролу: схема реакцій, регуляція синтезу холестеролу.

Холестерин - стероїд, що виконує важливі структурні та регуляторні функції, вхо-

дячи до складу біомембран та виступаючи попередником у синтезі фізіологічно ак-

тивних сполук різних класів. Джерелами холестерину для організму людини є його

біосинтез і надходження з продуктами харчування тваринного походження.

Усього за добу в організмі дорослої людини синтезується в середньому від 0,5 до

1,0 г холестерину, з їжею надходить 0,3-0,5 г (у деяких випадках - до 1,0-1,2 г) холе-

стерину. Здатність до синтезу холестерину мають усі клітини тваринного походження,

за винятком зрілих еритроцитів. Проте найбільша кількість ендогенного холестерину

(від 50 до 80 %) синтезується в печінці, решта стеролу утворюється в кишечнику (10-

15 %) та в шкірі (близько 5 %). Саме в клітинах печінки та слизової оболонки кишечнику стерол синтезується не тільки для власних потреб, а й “на експорт”

Попередником у біосинтезі холестерину є ацетил-КоА, який утворюється при окис-

ленні глюкози за рахунок окислювального декарбоксилування пірувату або при

β-окисленні жирних кислот.

Регуляція біосинтезу холестерину

Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійсню ється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху - холестерину - зменшує швидкість його утворення.

Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ. Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його

утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.

Молекулярні механізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у себе

як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорилована форма - неактивна, а де-

фосфорилована - активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість синтезу

(ферментна індукція) або деградацію ферменту.

Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди - зменшують.