5.1. Контрольные вопросы

1. Конституция человека, роль наследственности и внешней среды в ее формировании. Значение для организма и его пато­логии. 2. Некоторые механизмы формирования наследствен­ной патологии. 3. Проявления конституциональной патологии. 4. Особенности людей нормальных конституциональных типов и заболеваемость. 5. Принципы профилактики и терапии кон­ституциональной патологии.

5.2. Рекомендации к ответам

5.2.1. Конституция человека, роль наследственности и внешней среды в ее формировании

Конституция человека - это совокупность стойких морфо­логических, биохимических и функциональных, в том числе пси­хических особенностей человека, формирующихся на генети­ческой основе в рамках нормы реакции.

Конституция - основа реактивности организма.

Норма реакции - это диапазон изменчивости наследствен­ного признака в различных условиях внешней среды. Наиболее изменчивые признаки, которые наследуются полигенно, то есть формирование которых зависит не от одной, а от нескольких пар генов. Доминантные аллели каждой пары как бы суммируют свое влияние (аддитивное действие генов). В совокупности получается большая или меньшая выраженность признака. Полигенным наследованием определяются количе­ственные признаки, такие как рост, масса тела, артериальное давление, содержание в крови тех или иных веществ, уровень интеллекта и другие психологические особенности.

В формировании конституциональной патологии большое зна­чение имеет аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом. В достижении порога, то есть того критического уровня, за которым возникает патология, кроме наследственных могут иметь значение и различные средовые влияния. После­дние нередко социально обусловлены. Например, питание лю­дей, уровень физических и эмоциональных нагрузок, воздей­ствие экологических нарушений, занятость женщин вне семьи, в результате чего уменьшено общение ребенка с матерью. До недавнего времени последний фактор не принимали во внима­ние, хотя известно, что недостаток ласки, то есть недостаток у ребенка положительных эмоций, вызываемых лаской, наруша­ет формирование эмоциональной сферы. Это отражается на характере, личностных особенностях человека. Такую же роль играют равнодушие и жестокость по отношению к ребенку в семье или в детском учреждении. Формированию аномалий характера (акцентуаций и психопатий) способствует алкоголи­зация в детском и подростковом возрасте, а тем более в пери­од утробного развития.

Фактором, очень неблагоприятным для формирования кон­ституции, является также позднее прикладывание новорож­денного к груди матери и недостаточно продолжительный пе­риод грудного вскармливания. С молозивом, а затем с моло­ком ребенок должен получать гормонально активные полипеп­тиды. Без них страдает формирование иммунологической и эндокринной систем организма. Иммунодефицит проявляется в дальнейшем не только пониженной устойчивостью к инфек­циям, но и повышением частоты опухолевых и аутоаллергических заболеваний. Высказывается суждение о том, что иммунологические нарушения у женщин являются одной из причин мно­гократных выкидышей и преждевременных родов. Отклонения же формирования эндокринной системы приводят к нарушениям обмена, проявляющимся ожирением - часто уже в детском возрасте, повышением опасности сахарного диабета, более ранним формированием атеросклероза.

5.2.2. Значение конституции для организма и его патологии

Конституция определяет реактивность организма (см. главу 6). От нее зависят индивидуальные возможности биологической и социальной адаптации. Конституция имеет огромное значе­ние в этиологии, так как генетические дефекты могут высту­пать как в роли этиологического фактора, так и в роли условия (см. главу 2). Кроме того, в конституции человека могут быть аномалии, которые сами по себе нарушают жизнедеятельность, причиняют страдания, то есть определяют патологическое со­стояние организма.

5.2.3.Некоторые механизмы формирования наследственной патологии

Отправным пунктом формирования наследственной патологии является кодируемый геном белок или полипептид с аномаль­ной структурой. С определенной долей условности белки можно подразделить на ферментные и неферментные.

5.2.3.1. Формирование патологии на почве нарушений ферментативных процессов

Генетически обусловленным может быть отсутствие фер­мента, его дефект или нарушение регуляции его функции. В результате определенное звено обмена может быть усилено или, чаще, наоборот, будет ослаблено. Перерыв в цепи био­химических превращений называют "блокадой метаболизма". Она может быть полной или частичной.

"Вещества-продукта" (С) становится недостаточ­но, следовательно, и всех тех веществ, для синтеза которых оно необходимо (D, Е). Организм может страдать как из-за избытка предшественника, так и от недостатка продукта забло­кированной реакции. И то, и другое может вести к формиро­ванию самых разнообразных дистрофических процессов.

Ферменты обеспечивают синтез и разрушение всех гумо­ральных регуляторов (гормонов, простагландинов, кининов, компонентов ренин-ангиотензинной системы, регуляторов гемопоэза и лимфопоэза и многих других). Поэтому нарушение ферментативной активности может лежать в основе нарушения регуляции любой системы организма.

Некоторые метаболиты обладают канцерогенным влиянием, например, образующиеся в процессе обмена триптофана и тирозина. В результате недостаточной активности обезврежи­вающих их ферментов возрастает концентрация канцерогенов в крови и моче. У таких людей имеется предрасположенность к опухолевым заболеваниям, особенно мочевыводящей сис­темы и системы кроветворения.

Недостаток миелопероксидазы и др. ферментов в лейко­цитах снижает их защитную функцию.

Нарушения обмена в эритроцитах в результате дефекта раз­личных ферментов может быть причиной гемолиза.

Дефект ферментов свертывающей системы крови лежит в основе ряда форм повышенной кровоточивости (гемофилии).

Дефект фермента может быть причиной и других патоло­гических проявлений, примеры которых изложены в разделе 5.2.4.

5.2.3.2. Формирование патологии на почве дефекта неферментных белков

Специальные белки осуществляют связывание веществ в кро­ви, транспорт их через мембраны клеток, входят в состав мем­бран клеток и их рецепторов, обеспечивают структуру соеди­нительной ткани и т. п. Дефект такого белка может быть след­ствием как нарушения матрицы ДНК, то есть синтеза аномаль­ного полипептида, так и следствием дефекта фермента, уча­ствующего в синтезе специального белка из полипептидов.

Дефект связывающего белка крови изменяет активность связываемого им объекта (гормона, биологически активного вещества и т. п.). Это клинически проявляется аналогично из­бытку или недостатку соответствующего фактора и лежит в основе многих случаев эндокринной патологии, а также забо­леваний, имеющих в основе расстройство других гуморальных механизмов регуляции. Этот механизм может давать и другие разнообразные патологические проявления. Например, нару­шение связывания в крови катионов кальция приводит к рас­стройству регуляции сосудистого тонуса; железа - к уменьше­нию синтеза гемоглобина или отложению железа в тканях с развитием там дистрофических процессов (первичный гемохроматоз). В результате недостаточного связывания в крови ка­тиона меди он откладывается в ядрах мозга, в печени, в рого­вице, вызывая дистрофические изменения (болезнь Вильсона-Коновалова). Недостаточное связывание гистамина специаль­ным белком крови проявляется необычно ярким течением вос­палительных и аллергических процессов (одна из причин так называемого экссудативного диатеза).

Дефект транспортных белков, осуществляющих перенос веществ через мембраны клеток, может иметь следствием снижение или, наоборот, усиление всасывания вещества из ки­шечника или первичной мочи. В результате организм теряет что-то необходимое (аминокислоту, витамин, микроэлемент и т. п.) или, наоборот, создается его избыток, и это определяет специфичность формирующегося повреждения. Например, из-за дефекта транспортного белка апоферритина снижается вса­сывание железа в кишечнике, создается его дефицит и возни­кает одна из многочисленных наследственных форм анемии. В случае нарушения транспорта через мембраны других клеток вещество остается неиспользованным в крови, а обмен нару­шается так же, как при дефиците этого вещества.

Генетические особенности структуры клеточных ре­цепторов определяют чувствительность организма к воз­действию вирусов, микробных токсинов, химических веществ, в том числе фармакологических, а также к разнообразным регулирующим влияниям на клетку, в частности, эндокринным. Последнее, в свою очередь, может проявиться изменениями формирования органов, роста скелета, обменными рас­стройствами (ожирением, атеросклерозом, диабетом и др.). Например, в случае дефекта рецепторов клеток к соматотропному и фолликулостимулирующему гормонам при моносомии по Х-хромосоме, несмотря на высокое их содержание в крови формируется синдром Шерешевского-Тернера: аплазия яичников, низкий рост, характерная форма шеи, часто сниже­ние интеллекта.

Следствием нарушения структуры специфических белков могут быть и другие очень разнообразные патологические про­явления. Например, недостаточное образование иммуногло­булинов (гипо- и агаммаглобулинемия) является одной из при­чин конституциональной несостоятельности гуморального им­мунитета.

Дефекты или недостаток неферментных белков свертыва­ющей системы крови (афибриногенемия) может быть осно­вой конституциональной кровоточивости. В случае различных отклонений в синтезе коллагена, из-за изменения свойств со­единительной ткани возникают нарушения опорно-двигательно­го аппарата: искривления позвоночника, деформации грудной клетки, тугоподвижность суставов или, наоборот, склонность к возникновению вывихов. Примером может служить синдром Марфана: у человека высокий рост за счет удлинения конечно­стей, длинные гибкие "паучьи" пальцы, деформации грудной клетки, нарушение зрения из-за вывиха хрусталика, расстрой­ства гемодинамики из-за несмыкания створок клапанов серд­ца.

5.2.4. Проявления конституциональной патологии

Первую группу составляют аномалии строения органов (уродства), формирующиеся на основе генетического дефек­та.

Конституциональные дефекты развития чрезвычайно раз­нообразны и часто бывают множественными. Это различные отклонения строения скелета, нервной системы, почек и мочевыводящих путей, сердца и т. п. Они могут быть следствием генных дефектов и хромосомных аномалий.

В эту же группу могут быть отнесены и аномалии личности, возникающие на генетической основе - акцентуации характера и психопатии, или "личностные уродства", как их образно назы­вали раньше. Они очень разнообразны. Широко распростра­нена, например, так называемая эмоциональная тупость. Это люди с обедненной эмоциональной сферой, а именно - у них снижена способность испытывать радость, сострадание, стыд, жалость, чувство дружбы. Они крайне самоуверенны, равнодушны как к порицанию, так и к похвале, эгоистичны, жестоки и даже агрессивны не только к посторонним, но и к своим близким. Для таких людей характерно потребительское отно­шение к людям, природе, обществу. Вместе с тем у них очень низки духовные потребности. Не желая трудиться,- они часто стремятся жить за чужой счет, что приводит к правонарушени­ям, проституции, алкоголизму, наркомании. Этим людям не­доступны человеческие отношения, которые называются нор­мами морали. Поэтому они легко разрушают семьи, взрослые дети не заботятся о престарелых родителях, мать может бро­сить ребенка. Равнодушие и даже жестокость таких людей к своим детям способствуют формированию аномалий характе­ра и в следующем поколении.

Порок развития может иметь место уже при рождении ре­бенка, но может формироваться позже, например, деформа­ции позвоночника и грудной клетки, психопатии. После того как уродство сформировалось, оно не нарастает, а даже в некоторых случаях может отчасти компенсироваться. Так, проявления патологических личностных особенностей (пси­хопатий), максимальные в подростковом возрасте, в зре­лом отчасти сглаживаются.

Однако на почве некоторых морфологических отклонений может возникнуть типовой патологический процесс, что ляжет в основу болезни. Например, в случае стеноза мочеточников, из-за повышения давления в лоханках может возникнуть атро­фия почечной ткани - гидронефроз. На почве аневризм сосу­дов мозга могут возникать расстройства функции нервной сис­темы и кровоизлияния. Аномалии сердца или сосудов могут приводить к нарушениям гемодинамики и возникновению новых болезненных проявлений. В таких случаях своевременная хи­рургическая коррекция морфологического дефекта может предотвратить формирование болезни.

Вторую группу проявлений конституциональной патологии составляют строго наследственные болезни, то есть такие, в основе которых лежит повреждение, возникновение и специ­фичность которого полностью определяется генетическим де­фектом. Например, гемолиз при гомозиготности по S-гeмоглобину. Формируется патология вне зависимости от вли­яний внешней среды. Начало строго наследственных заболе­ваний приурочено к определенному возрасту. Поврежде­ние, как правило, неуклонно прогрессирует. Это редкие заболевания, но их много и суммарно в заболеваемости совре­менных людей они занимают значительное место.

Третью группу проявлений конституциональной патологии составляют заболевания, при которых повреждение возникает только в случае, если организм, имеющий определенный де­фект, взаимодействует со строго определенным средовым фактором, безвредным для других людей.

Так, в случае недостаточной активности фермента, расщеп­ляющего какой-либо дисахарид в тонком кишечнике, последний частично всасывается нерасщепленным, или подвергается в тол­стом кишечнике бактериальной ферментации. Поэтому у че­ловека, например с алактазией, употребление свежего молока (лактозы) вызывает метеоризм, диарею, рвоту. Последние могут приводить к обезвоживанию, исхуданию. В результате выведения дисахарида с мочой могут поражаться почки чело­века. Возникает отвращение к продуктам питания, содержа­щим нерасщепляемое вещество. Исключение из рациона пита­ния этих продуктов предотвращает возникновение патологии.

При дефекте фермента, участвующего в метаболизме оп­ределенного вещества в ткани, поступление его с пищей при­водит к хроническому заболеванию в результате формирова­ния дистрофического процесса. Так, поступление галактозы может приводить к поражению печени, хрусталика (галактоземия); фенилаланина - к слабоумию и неврологическим наруше­ниям (фенилпировиноградная олигофрения); наличие в пище значительного количества пуринов способствует отложению солей мочевой кислоты в суставах и формированию артритов (подагра). Такие заболевания часто тоже называют наследствен­ными, т. к. они возникают только у лиц с определенной генети­ческой особенностью. Однако здесь, в отличие от строго на­следственных заболеваний, формирование повреждения может быть предотвращено, то есть эффективна профилактика путем устранения из пищи нежелательного вещества.

Четвертую группу проявлений аномалий конституции со­ставляют такие особенности, которые сами по себе не ведут к формированию повреждения, но обусловливают повышенную ранимость человека при воздействии нескольких разных средовых факторов, не опасных для других людей, а не одного конкретного, как в третьей группе. Например, дефекты неко­торых ферментов в эритроцитах могут приводить к анемии или клинически не проявляться. Такие люди повышенно устойчивы к малярии. Поэтому эти гены широко распространены в тех рай­онах земного шара, где малярия веками была фактором есте­ственного отбора.

Надо иметь в виду, что люди с дефектами ферментов эрит­роцитов не переносят сульфаниламидов, салицилатов, барби­туратов, противомалярийных препаратов и многих других ле­карств и химических веществ с прооксидантным действием, т. к. они в относительно малых дозах вызывают у этих людей гемолиз. Гемолиз может возникнуть у них при употреблении в пищу некоторых бобовых растений, красной смородины.

Лица гетерозиготные но S-Hb (AS) имеют в эритроцитах при­близительно 15% этой аномальной формы. Они в 13 раз устой­чивее к малярии, чем люди гомозиготные по А гемоглобину (АА). Они здоровы, однако если у такого человека по любой причине возникнет ацидоз, присутствие S-гемоглобина обнару­жит себя тем, что эритроциты примут серповидную форму, в связи с чем нарушится микроциркуляция и произойдет гемолиз.

У людей, имеющих пониженную активность а 1-антитрипсина в легких (что само по себе повреждения не вызывает), очень неблагоприятно, с преобладанием альтерации, текут воспали­тельные процессы в легких. Поэтому они плохо переносят лю­бую запыленность воздуха. При работе в условиях запыленно­сти прежде всего у них возникает хроническая пневмония, пневмосклероз, эмфизема, бронхоэктатическая болезнь. Злокаче­ственно, с массивным распадом ткани течет у них туберкулез легких.

У людей, имеющих конституциональную недостаточность им­мунологической системы или системы фагоцитов, повышена восприимчивость к микроорганизмам. Инфекционный процесс часто принимает у них характер сепсиса.

У лиц с конституциональными дефектами свертывающей си­стемы крови (гемофилии А, В, С, афибриногенемия) в ре­зультате любых, даже минимальных, травмирующих воздей­ствий возникают опасные кровотечения, кровоизлияния с пос­ледующим формированием анемии, тугоподвижности суставов и т.п.

Здесь тоже возможна профилактика путем устранения всех опасных для данного человека воздействий внешней среды.

Пятую группу проявлений конституциональной патологии со­ставляют заболевания, которые называют и полигенными, и на­следственно-обусловленными, и мультифакториальными. Последним подчеркивают роль многих факторов наследственных и средовых в возникновении патологии, а также то, что это гете­рогенные, неоднозначные понятия, хотя и именуемые пока что "нозологическими единицами". Это болезни - генокопии, фор­мирующиеся по принципу аддитивно-полигенного наследования с пороговым эффектом (см. 5.2.1). Поэтому у разных лиц болезнь начинается в разном возрасте, течет различно, требу­ет разного лечения.

Возникновение полигенных болезней связано, видимо, не с патологическими генами, а с неблагоприятной комбинацией нормальных аллелей, каждый из которых в отдельности не яв­ляется селективно невыгодным. Это многие формы таких рас­пространенных заболеваний, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, сахар­ный диабет, психические заболевания, как шизофрения и мани­акально-депрессивный психоз. Устранение разнообразных не­благоприятных средовых влияний оказывает здесь только час­тичный профилактический эффект, в большей или меньшей сте­пени отдаляет начало заболевания, замедляет его развитие.

5.2.5. Особенности людей нормальных конституциональ­ных типов и заболеваемость

Существуют разные подходы к выделению конституциональ­ных типов у людей. Чаще всего за основу берут телосложение (габитус) как показатель наиболее доступный наблюдению. Раз­ные авторы под разными названиями описали два типа людей, достаточно четко выделяющиеся среди других. Согласно тер­минологии М. В. Черноруцкого, принятой в нашей стране в те­рапевтической практике, эти типы называют гиперстениками и гипостениками (астениками). Кроме них по этой классификации выделяют нормостеников.

Гиперстеники - это люди коренастые, конечности относитель­но туловища короткие; лицо округлое, шея и грудная клетка широкие, но короткие; эпигастральный угол тупой, живот боль­шой, мускулатура и подкожно-жировая клетчатка хорошо вы­ражены. Для них характерны малая жизненная емкость легких, но высокое содержание гемоглобина и эритроцитов; большие объем желудка и длина кишечника; высокое положение диаф­рагмы, увеличенный размер сердца и горизонтальное его по­ложение; широкая аорта. Гипостеники - люди стройные. Все указанные показатели у них имеют противоположное значение.

Очень важно, что у лиц этих крайних типов различен гормо­нальный статус. А именно, у гиперстеников повышена функция коры надпочечников, но снижена функция щитовидной желе­зы. У астеников - наоборот. Это может определять ряд функ­циональных и биохимических различий. Глюкокортикоиды сти­мулируют ферменты пентозного цикла превращения глюкозы, в результате чего образуется больше жиров и холестерина. Глюкокортикоиды обладают противоинсулярным действием, стимулируют секрецию соляной кислоты, повышают чувстви­тельность сосудов к адреналину. Минералокортикоиды задер­живают натрий и удаляют калий, что повышает базальный тонус сосудов. Поэтому у гиперстеников, по сравнению с другими людьми, повышено отложение жира и содержание холестери­на и сахара в крови, повышены кислотность желудочного сока и артериальное давление.

Гормоны щитовидной железы увеличивают энергетические затраты, поэтому основной обмен высок у астеников и более низкий у гиперстеников.

На почве этих конституциональных особенностей в совре­менных условиях у гиперстеников чаще возникают гипертони­ческая болезнь, диабет, ожирение, распространенный ате­росклероз и на его основе ишемическая болезнь сердца, кро­воизлияния в мозг, тромбоз сосудов конечностей. Часто встре­чается желчнокаменная болезнь. Гастрит обычно имеет гиперацидный характер.

У астеников, наоборот, часто наблюдается гипотония, гипог­ликемия, гипоацидитас. У них понижена резистентность в экст­ремальных условиях. Травма, ожог чаще осложняются шоком, тяжелее течет сепсис. У них выше заболеваемость ту­беркулезом легких. Часто наблюдается опущение органов брюшной полости. Гипертоническая болезнь и диабет у асте­ников встречаются реже, но эти генокопии возникают в мо­лодом и даже юношеском возрасте, имеют менее благоприят­ный прогноз.

Люди гиперстенического и астенического типов нередко от­личаются и чертами характера. Гиперстеники чаще практического склада ума, не склонны к фантазиям, более оптимистичны, общительны, добродушны. Однако некоторым из них свойствен­ны циклические смены настроения, когда человек без видимой причины становится подавленным, мрачным, необщительным.

Лицам астенического типа более свойственны холодность и сухость в общении, замкнутость, склонность к фантазиям, ду­шевная ранимость, повышенная чувствительность к неспра­ведливости. В связи с этими особенностями у лиц разных типов с разной частотой встречаются и по-разному протекают мани­акально-депрессивный (циркулярный) психоз и шизофрения.

Люди нормостенического типа - пропорционально сло­женные, биохимические и функциональные показатели у них ближе всего к среднестатистическим. В психологическом пла­не они обычно энергичные, уверенные в себе. Но у них свои слабые места: имеется склонность к заболеванию верхних ды­хательных путей, двигательного аппарата, невралгиям. Атеросклеротический процесс у них поражает преимущественно ко­ронарные артерии.