Глава 2. Хинолин
Хинолин был обнаружен в каменноугольной смоле в 1834 году Ф.Рун-ге, который назвал его лейколом. В 1842 году Ш.Жерар получил хинолин, пе-регоняя хинин со щелочью, а А.Лоран установил его элементный состав. Дж.Дьюар (1870 г.) высказал предположение, что хинолин имеет такое же от-ношение к нафталину, как пиридин к бензолу. Синтетически хинолин был получен В.Кенигсом в 1879 году перегонкой N-аллиланилина над раскаленным оксидом свинца.
2.1. Номенклатура.
Нумерация атомов в молекуле хинолина (бензо[b]пиридина) начинается с атома азота. Атомы, общие для двух колец, получают номера 4а и 8а.
Некоторые замещенные хинолины имеют тривиальные названия, используемые и в настоящее время. Так, 2-метилхинолин называют хинальдином, 4-ме-тилхинолин – лепидином. 2-Фенилхинолин-4-карбоновая кислота известна под названием цинхофен (атофан).
хинальдин лепидин атофан
2.2. Нахождение в природе.
Хинолин и его ближайшие гомологи присутствуют в нефти некоторых месторождений, например, калифорнийских. К производным хинолина принадлежит группа важных алкалоидов, включающая более 300 представителей. Важнейшими из хинных алкалоидов являются хинин и цинхонин.
хинин цинхонин
2.3. Методы получения хинолинов.
Обычно хинолины синтезируют из лекгодоступных ароматических аминов дополнением и замыканием гетероциклического кольца. Возможны следующие пути синтеза, в зависимости от того, какие связи возникают в ходе реакции.
С(4)С(4а) N(1)C(8a)C(4a) + C(2)C(3)C(4) N(1)C(8a)C(4a)C(4) + C(2)C(3)
2.3.1. Однокомпонентные синтезы.
2.3.1.1 Синтез типа С(4)С(4а) (Кенигс).
При высокой температуре N-аллиланилин в присутствии PbO превращается в хинолин.
2.3.2. Двухкомпонентные синтезы.
2.3.2.1. Синтезы типа N(1)C(8a)C(4a) + C(2)C(3)C(4).
Метод З.Скраупа.
Производные анилина со свободным орто-положением нагревают с глицерином, серной кислотой и окислителем, предпочтительно нитросоединением, соответствующим исходному амину. Ароматическое нитросоединение может быть заменено As2O5, I2, солями Fe(III). Использование неорганических окислителей часто снижает смолообразование и приводит к получению более чистых продуктов.
В общем виде эта сложная реакция может быть представлена в виде трех простых стадий. Стадия 1 – катализируемая H2SO4 дегидратация глицерина в акролеин. Стадия 2 – нуклеофильное присоединение анилина к электронодефицитному атому углерода С(3) акролеина по Михаэлю. Стадия 3 - замыкание цикла как результат электрофильной атаки углеродного атома, находящегося в орто-положении к атому азота электронодефицитным атомом углерода протонированной карбонильной группы. В условиях эксперимента происходит дегидратация циклического спирта и окисление образо-вавшегося 1,2-дигидрохинолина. Глицерин в реакции Скраупа можно заменить уже готовым актолеином, но выход хинолинов в этом случае уменьшается, по-видимому, вследствие полимеризации этого непредельного альдегида. Использование глицерина или акролеина позволяет получать хинолины, не содержащими заместители с гетероциклическом фрагменте молекулы. Введение в реакцию Скраупа кротонового альдегида или метилвинилкетона позволяет получить, соответственно, хинальдин и лепидин. Орто-Замещен-ные анилины, имеющие одно «свободное» орто-положением в реакции Скраупа дают только 8-замещенные хинолины. В пара-замещенных анилинах оба орто-положения равноценны, поэтому в результате реакций с участием первых образуются только 6-замещенные хинолины. Смесь 5- и 7-замещенных хинолинов получается в том случае, когда в реакция Скраупа вводят мета-замещенные анилины, у которых орто-положения неравноценны. Если заместитель в анилине является электронодонором, основным продуктом реакции является 7-замещенный хинолин, а электроноакцептором - 5-замещенный.
Метод Комба (1888 г.)
Трехуглеродными компонентами в синтезе хинолинов могут быть 1,3-дикетоны. При нагревании их моноанилов с серной кислотой образуются 2,4-дизамещенные хинолины.
Наилучшие результаты получены с симметричными дикетонами и анилинами, содержащими электронодонорные заместители.
Метод Конрада-Лимпаха.
В этом синтезе в качестве дикарбонильной компоненты применяются эфиры β-оксокарбоновых кислот, например, ацетоуксусный эфир.
При комнатной температуре образуются эфиры β-ариламинокротоновых кислот, продукты кинетического контроля реакции, которые при нагревании превращаются в замещенные 4-хинолоны.
В более жестких условиях на первой стадии получаются ариламиды β-оксокислот, которые можно зациклизовать в 2-хинолоны. Как 2-, так и 4-хи-нолоны можно превратить, соответственно, в 2- и 4-галогенхинолины.
2.3.2.2. Двухкомпонентные синтезы типа N(1)C(8a)C(4a)C(4) + C(2)C(3).
Метод П.Фридлендера (1882 г.).
Четырехатомной компонентой в реакции П.Фридлендера является орто-аминокарбонильное соединение ароматического ряда (орто-аминобенз-альдегид или орто-аминоацетофенон) и карбонильное соединение с активной -метиленовой группой. Катализируют реакцию едкое кали, поташ, пиперидин.
Одна из возможных схем реакции предполагает кротоновую конденсацию на первой стадии процесса, за которой следует образование связи С=N. Но нельзя исключат, что на первой стадии реакции взаимодействуют аминогруппа и карбонил двухатомной компоненты с образованием связи N(1)=С(2), а затем реагируют метиленовая и карбонильная группы, давая связь С(3)=С(4). Малая доступность аминокарбонильных соединений и их склонность к самоконденсации уменьшают возможности метода.
Метод В.Пфитцингера (1886 г.).
В качестве четырехатомной компоненты в реакции Пфитцингера используется изатин, а двухатомной – карбонильные соединения с активной метиленовой группой. Под действием щелочи изатин превращается в натриевую соль изатиновой (о-аминобензоилмуравьиной) кислоты, которая как аминокарбонильное соединение конденсируется с соединением, имеющим оксометиленовую группу.
Вместо альдегидов в реакции Пфитцингера можно использовать их оксимы.
2.3.2.3. Трехкомпонентные синтезы типа N(1)C(8a)C(4a) + С(2) + С(3)С(4).
Метод Дебнера-Миллера (1881 г.).
В методе синтеза хинолинов по Дебнеру-Миллеру ароматический амин {трехатомная азотсодержащия компонента [N(1)C(8a)C(4a)] и альдегид, содержащий -водородный атом, нагревают с хлороводородной кислотой или хлоридом цинка.
Согласно одной из точек зрения на механизм этой реакции сначала образуется основание Шиффа, которое как электрофил взаимодействует с собственной енаминной формой, проявляющей свойства нуклеофила. Таким образом формируется будущая связь С(2)-С(3) в молекуле хинолина. Далее происходит замыкание цикла и отщепление молекулы анилина, за которыми следует окисление промежуточно образующегося 1,2-дигидрохинолина. Считается, что роль окислителя играет основание Шиффа.
В синтезе Дебнера-Миллера атомом углерода С(2) в молекуле хинолина становится атом углерода карбонильной группы альдегида, а атомами С(4) и С(3), соответственно, карбонильный и -углеродный атом.
В модификации К.Бейера (1886 г.) ароматический амин вводят в реакцию с эквимолярной смесью альдегида и кетона, что позволяет получать 2,4-дизамещенные хинолины.
Рим (1887 г.) предложил использовать в синтезе Дебнера-Миллера кетоны вместо альдегидов.