Глава 3. Изохинолин
Изохинолин в виде сернокислой соли был впервые выделен в 1885 году C.Хугеверфом и В.А. Ван Дорпом из хинолиновой фракции каменноугольной смолы в. Наряду с изохинолином в из каменноугольной смолы были выделены 1-метил- и 3-метилизохинолины, а также 1,3-диметилизохинолин.
При окисление изохинолина были получены фталевая и цинхомероновая (пиридин-3,4-дикарбоновая) кислоты, что позволило Хугеверфу и Ван Дорпу правильно установить его структуру.
2.1. Номенклатура.
Нумерация атомов в молекуле изохинолина (бензо[с]пиридина) начинается с атома углерода, находящегося между атомом азота и атомом углерода, общего для двух колец. Атомы, общие для двух колец, получают номера 4а и 8а.
3.2. Нахождение в природе.
Изохинолины не только образуются при пиролизе угля и деструктивной перегонке сланцев и сырой нефти, они встречаются и в природе – в алкалоидах опия. Как правило (но не всегда) гетероциклический фрагмент в этом случае восстановлен. Одним из изохинолиновых алкалоидов является папаверин.
папаверин
3.3. Методы получения изохинолинов.
Одно из отличий между методами синтеза хинолинов и изохинолинов состоит в том, что практически все синтезы изохинолинов, нашедших самое широкое применение (синтез Бишлера-Напиральского и синтез Питктэ-Шпенглера), дают частично гидрированные изохинолины. Способы постро-ения изохинолинового цикла представлены ниже:
N(2)C(3)C(4)C(4a)C(8a)+C(1) C(1)C(8a)C(4a)+N(2)C(3) C(3)C(4)C(4a)C(8a) + N(2) + C(1)
3.3.1. Однокомпонентный синтез.
3.3.1.1. Синтез типа n(1)c(8a).
Обработка оксима коричного альдегида пентаоксидом фосфора в условиях перегруппировки Бекмана, приводит к изохинолину, возможно, в результате циклизации промежуточно образующегося N-стирилформамида.
Несмотря на то, что эта реакция не носит общего характера, описано получение этим способом 3-хлоризохинолина и 1-метилизохинолина.
3.3.2. Двухкомпонентные синтезы.
3.3.2.1. Синтезы типа N(2)C(3)C(4)C(4a)C(8a)+C(1).
А.Бишлер и Б.Напиральский (1898) обнаружили, что при обработке -фенилэтиламида бензойной кислоты, синтезируемого взаимодействием -фе-нилэтиламина с эфиром бензойной кислоты, оксидом фосфора (V) или хлоридом цинка, получается 1-фенил-3,4-дигидроизохинолин.
Формально эту реакцию можно рассматривать как дегидратацию амида, сопровождающуюся циклизацией, однако механизм реакции Бишлера-Напи-ральского выглядит более сложным.
Дегидрирование 3,4-дигидроизохинолинов осуществляется над палладием, нанесенным на уголь.
Пикте и сотрудники улучшили предложенный метод и показали, что он представляет собой общий препаративный подход к синтезу изохинолинов..
-Фенилэтиламин является исходным в синтезе изохинолинов по методу А.Пикте – Т.Шпенглера. Конденсация первого с диметилацеталем формальдегида в присутствии концентрированной соляной кислоты приводит в одну стадию к 1,2,3,4-тетрагидроизохинолину, дегидрирование которого дает сам изохинолин.
Гидрокси- и алкоксигруппы в мета-положении бензольного кольца облегчают замыкание цикла.
Вместо ацеталя формальдегида в реакции Пикте-Шпенглера можно использовать ацетали других альдегидов или сами альдегиды. В этом случае получаются 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, имеющие заместитель у атома углерода С(1).
3.3.2.2. Синтез типа С(1)C(8а)C(4а)C(4)C(3)+N(2).
Синтез этого типа – взаимодействие 1,5-дикарбонильного соединения с аммиаком. Дикарбонильное соединение – гомофталевый диальдегид может быть получен при озонолизе доступного 5-нитроиндана.
3.3.2.3. Синтез типа C(1)C(8a)C(4a)+N(2)C(3).
Иной подход к построению изохинолинового цикла предложили Померанц и Фрич. В качестве трехуглеродной компоненты в методе Померанца-Фрича используется замещенный бензальдегид, имеющий свободное орто-положение по отношению к формильной группе и диэтилацеталь аминоуксусного альдегида в качестве двухатомной азотсодержащей компоненты.
Образовавшийся на первой стадии реакции азометин превращается в изохинолин действием 70% серной кислоты.
3.3.1.3. Синтез типа N(2)C(1)C(8a)C(4a)+C(3)C(4).
Метод Померанца-Фрича практически непригоден для получения изохинолинов, содержащих заместитель в положении 1, из-за низких выходов соответствующих азометинов. Е.Шлиттлер и И.Мюллер предложили метод, в котором четырехатомной азотсодержащий компонентой является замещенный бензиламин, а двухуглеродной – неполный ацеталь глиоксаля, получаемый из ацеталя акролеина.
Циклизация азометина в изохинолин проходит в присутствии 76% серной кислоты.
3.3.1.3. Синтез типа С(1)С(8а)С(4а)С(4) + N(2)С(3).
Синтез этого типа был разработан под руководством А.Катрицкого сравнительно недавно – в 1993 г. В качестве четырехуглеродной компоненты используется фталевый диальдегид, а в качестве азотсодержащий двухатомной компоненты – диэтил {[(трифенилфосфанилиден)амино]метил}фосфонат.
3.3.1.4. Синтез типа С(3)C(4)C(4а)C(8а)+N(2) + С(1).
Метод, предложенный А.Пикте и А. Гамсом (1909) можно рассматривать как одну из модификаций метода Бишлера-Напиральского. Дегидратация ароилпроизводного -гидрокси--аминоэтилфениламина приводит к полностью ароматизированному изохинолину.
Четырехуглеродным компонентом в синтезе Пикте-Гамса является ацетофенон, который нитрозируют и восстанавливают до амина. Далее следуют ацилирование и восстановление кетонного карбонила до гидроксила. Обработка (-гидрокси--арил)этиламида карбоновой кислоты пентаоксидом фос-фора или оксохлоридом фосфора в толуоле дает замещенный изохинолин.