Болезни накопления

Основная часть болезней накопления связана с нарушением ферментативной активности лизосом. В связи с этим происходит отложение продуктов нарушенного обмена в лизосомах, а позднее — в цитоплазме клеток и внеклеточно. Лизосомные болезни накопления классифицируют по химической структуре веществ, накапливаемых при дефекте того или иного фермента. Клинико-морфологическая картина болезни зависит от характера биохимического дефекта и преобладающего поражения органов, чьи клетки участвуют в метаболизме данного вещества.

Болезнь Тея–Сакса — самая частая форма ганглиозидозов GM₂, обусловленная мутацией в локусе -субъединицы гексозаминидазы, что приводит к тяжёлой недостаточности фермента. Эту болезнь часто встречают у евреев-ашкенази, у них частота носительства составляет 1:30 (см. ).

 При болезни Тея–Сакса гексозаминидаза A отсутствует во всех тканях, поэтому ганглиозиды GM₂ могут накапливаться повсеместно (в сердце, печени, селезёнке и др.). Основные клинические признаки связаны с вовлечением в процесс нейронов центральной и вегетативной нервной системы, а также сетчатки глаз. В цитоплазме нейронов — сильно растянутые лизосомы в виде вакуолей, заполненных ганглиозидами. Вакуоли дают положительную окраску на жир. В нейронах больших полушарий, мозжечка, стволовой части мозга, спинного мозга, спинальных ганглиев, нейронах вегетативной нервной системы — прогрессирующая деструкция. Возникает пролиферация микроглии. Ганглиозные клетки сетчатки тоже накапливают ганглиозиды GM₂, в результате в зоне жёлтого пятна появляется вишнёво-красное пятно.

 Дети с мутацией гена -субъединицы -гексозаминидазы при рождении нормальны, но с 6 мес у них развиваются прогрессирующие двигательные и психические нарушения, слепота, нарастающее слабоумие. Через 1–2 года возникает блок вегетативной нервной системы, смерть наступает обычно до 3-летнего возраста.

Болезнь Ниманна–Пика имеет тип I и тип II.

 I тип болезни Ниманна–Пика развивается при недостатке сфингомиелиназы, что приводит к накоплению в лизосомах сфингомиелина и холестерина. Заболевание обусловлено мутацией ASM. Отложение липидов происходит во внутренних органах, преимущественно мононуклеарных фагоцитах.

 Лимфатические узлы и печень увеличены, приобретают жёлтый цвет. Селезёнка также увеличена, на разрезе хорошо видны красноватые фолликулы. Накопление липидов наблюдают также в надпочечниках, лёгких, почках. Микроскопически в поражённых органах видны крупные пенистые клетки (клетки Пика), имеющие вид тутовой ягоды. При электронной микроскопии в макрофагах обнаруживают вакуоли с мембраноподобными структурами и миелиноподобными включениями.

 Значительные изменения наблюдают в головном мозгу: кора опустошена, сохранные нейроны набухшие, с вакуолизированной цитоплазмой, белое вещество с демиелинизацией и глиозом. Пенистые клетки обнаруживают также в мягких мозговых оболочках, сосудистых сплетениях.

 Наиболее часто диагностируют инфантильный нейровисцеральный тип болезни. При нём гепатоспленомегалия появляется к 6 мес, кожа принимает буровато-жёлтую окраску. У 30–50% больных обнаруживают вишнёво-красные пятна на сетчатке глаз. Рано возникает прогрессирующая неврологическая симптоматика, приводящая к слабоумию и выраженным нарушениям моторики. Смерть наступает на 3–4 году жизни.

 Морфологическая диагностика болезни Ниманна–Пика основана на обнаружении типичных пенистых гистиоцитов в костном мозгу и включений при электронной микроскопии биоптатов кожи или конъюнктивы. Окончательный диагноз устанавливают, исследуя активность сфингомиелиназы в лимфоцитах или фибробластах.

 II тип болезни Ниманна–Пика вызван нарушением образования эфиров холестерина. Для этого типа характерно более медленное развитие клинической симптоматики. Диагноз основан на изучении этерификации холестерина и накопления холестерина в культуре фибробластов.

Болезнь Гоше — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в локусе глюкоцереброзидазы. Дефицит фермента вызывает накопление глюкоцереброзида в фагоцитах, реже — в нейронах. Поражённые клетки (клетки Гоше) приобретают характерный вид. Это крупные клетки сферической формы с сетчатой цитоплазмой, её сравнивают со «смятым шёлком». Клетки дают слабо положительную реакцию с суданом III и резко положительную ШИК-реакцию. Клетки Гоше обнаруживают в печени, селезёнке, лимфатических узлах, миндалинах, тимусе, лёгких. В селезёнке — резко выраженные признаки кроверазрушения (гиперспленизма). При электронной микроскопии видны удлинённые и раздутые лизосомы, содержащие липиды. Выделяют I, II и III типы болезни Гоше.

 I тип болезни Гоше — хронический висцеральный, его встречают наиболее часто (около 80% случаев). Заболевание начинается в детстве. Характерны прогрессирующая выраженная спленомегалия с гиперспленизмом, гепатомегалия, остеопороз и патологические переломы, связанные с атрофией костей в местах скопления в костном мозгу клеток Гоше.

 II тип болезни Гоше (инфантильная форма, или острая нейронопатия). Характерно преимущественное поражение ЦНС, начиная с грудного возраста, а также гепато- и спленомегалия. Смерть наступает не позднее, чем через 2 года после начала заболевания.

 III тип болезни Гоше — промежуточный между I и II типами. Заболевание обычно начинается в юношеском возрасте. У пациентов возникают и системные поражения, характерные для I типа, и прогрессирующие изменения в ЦНС, характерные для II типа.

Обнаружение клеток Гоше в биоптатах или аутопсийном материале позволяет заподозрить заболевание, однако похожие клетки могут быть обнаружены и при других заболеваниях. Специфической считают электронно-микроскопическую картину.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы развиваются в результате генетически обусловленного недостатка специфических ферментов лизосом, участвующих в расщеплении молекул гликозаминогликанов (мукополисахаридов). При мукополисахаридозах в лизосомах клеток различных тканей и органов накапливаются дерматансульфат, гепарансульфат, кератансульфат и хондроитинсульфат, что приводит к тяжёлым соматическим и неврологическим изменениям.

 Больным свойственны грубые черты лица: массивный череп, запавшая переносица, толстые губы, большой язык, короткая шея. Постепенно возникают деформации грудной клетки, укорочение туловища, укорочение и деформации конечностей. Характерны гепато- и спленомегалия. Наблюдают прогрессирующую умственную отсталость, глухоту, помутнение роговицы.

 Микроскопически гликозаминогликаны обнаруживают в мононуклеарных фагоцитах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах, фибробластах и других типах клеток. Наиболее тяжёлые изменения происходят в селезёнке, печени, костном мозгу, лимфатических узлах, кровеносных сосудах и сердце. Поражённые клетки имеют светлую обильную цитоплазму, дающую положительную ШИК-реакцию. При электронной микроскопии включения имеют вид светлых прозрачных вакуолей или зебровидных телец. Кроме того, внеклеточное отложение большого количества гликозаминогликанов находят в хрящевой ткани, сухожилиях, фасциях, стенках сосудов, клапанах сердца.

Гликогенозы

Гликогенозы вызваны дефектами ферментов, участвующих в расщеплении гликогена. Процесс нормального метаболизма гликогена происходит при участии не менее 12 ферментов. Обнаружены многочисленные мутации в каждом из генов, чьи первичные продукты участвуют в обмене гликогена. С учётом вида специфической ферментной недостаточности и клинической картины гликогенозы делят на синдромы (типы). Известно свыше 12 типов гликогенозов, их список продолжает расти. В зависимости от патогенеза расстройств выделены основные группы гликогенозов.

Клинико-морфологически выделяют печёночные, миопатические и смешанные формы гликогенозов.

 Печёночные формы. Наследственная недостаточность печёночных ферментов, участвующих в метаболизме гликогена, приводит не только к его накоплению в печени, но и снижению уровня глюкозы в крови (гипогликемии). Пример — недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатазы (болезнь фон Гирке, или гликогеноз I типа). Дети с болезнью фон Гирке отстают в физиче­ском развитии, начиная с раннего грудного возраста. Постепенно развивается гипогликемия, возможны кетонемические кризы. Накопление гликогена происходит преимущественно в печени и почках, что вызывает значительное увеличение размеров органов. Гепатоциты резко увеличены, с оптически пустой цитоплазмой. В почках накопление гликогена происходит преимущественно в эпителии проксимальных канальцев.

 Миопатические формы. В скелетных мышцах гликоген преимущественно служит источником энергии. При недостаточности ферментов, обеспечивающих гликолиз, в мышцах накапливается гликоген, вследствие снижения выработки энергии возникает мышечная слабость. К этой группе заболеваний относят недостаточность мышечной фосфорилазы (болезнь Мак Ардла, или гликогеноз V типа), мышечной фосфофруктокиназы (гликогеноз VII типа) и др.

 Смешанные формы. Болезни накопления гликогена, связанные с недостаточностью лизосомного фермента -глюкозидазы (кислой мальтазы) и отсутствием фермента, удаляющего разветвления полимерной цепи, ведут к накоплению гликогена в лизосомах клеток многих органов и ранней смерти. Поэтому возникающий при недостаточности -глюкозидазы II тип гликогеноза, или болезнь Помпе, в отличие от других типов гликогенозов, относят к лизосомным болезням накопления. Бывают поражены все органы, основной симптом — кардиомегалия (см. ).

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия включает наследственные формы нарушения обмена холестерина. Наиболее частая из них — семейная гиперхолестеринемия, обусловленная мутациями в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Это ведёт к нарушению транспорта и метаболизма холестерина, повышению уровня холестерина в плазме крови, раннему развитию атеросклероза.

Известно более 1000 мутаций гена рецептора ЛПНП, расположенного на хромосоме 19. Все мутации объединены в классы в зависимости от вызываемого ими вида повреждения.

 «Нулевые» мутации приводят к полному прекращению синтеза рецепторного белка.

 Мутации 2 класса — нарушение транспорта рецепторных белков к клеточной поверхности, их накопление в эндоплазматической сети.

 Мутации 3 класса поражают домен, ответственный за связывание ЛПНП с рецептором.

 Мутации 4 класса — нарушение эндоцитоза ЛПНП (интернализации).

 Мутации 5 класса — нарушено освобождение ЛПНП от рецепторов в лизосомах клетки и возвращение рецепторов на клеточную поверхность.

В настоящее время в каждом классе мутаций обнаружены сотни мутантных аллелей.

Клинически для гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии характерны очень высокий уровень холестерина в крови, появление ксантом на коже и сухожилиях уже в детском возрасте. К периоду полового созревания возникают признаки атеросклероза, чаще всего — поражение аорты и коронарных артерий, что приводит к раннему развитию ИБС. При наиболее тяжёлой (гомозиготной) форме болезни ИБС обнаруживают уже к 10 годам, 25% больных умирают в возрасте до 25 лет. Гетерозиготная форма вызывает развитие атеро­склероза в среднем на 15–20 лет раньше, чем у остальных людей.