102

Часть II. Варианты титриметрических методов количественного определения лекарственных веществ

1. Ацидиметрия – кислотно-основное титрование.

Титранты: растворы хлороводородной и серной кислот.

Индикаторы: кислотно-основные – метиловый оранжевый, метиловый красный индивидуально или в смеси с метиленовым синим.

Варианты

1.1. Нейтрализации (прямое титрование) - основан на свойстве неорганических и органических оснований вступать во взаимодействие с кислотами с образованием солей.

По данному варианту определяют аммиак (ФС), метенамин (гексаметилентетрамин) (неофицинальный метод, см. дальше сокращенно неоф. метод), кодеин (ФС), этилендиамин в аминофиллине (эуфиллине) (ФС).

1.1.1. Кодеин (ФС):

f экв =1

1.1.2. Метенамин (гексаметилентетрамин) (неоф. метод).

(СH₂)₆N₄ + HCl → (СH₂)₆N₄  HCl

f экв =1

1.1.3. Аминофиллин (эуфиллин) (определение по этилендиамину) (ФС).

f экв =1/2

1.2. Вытеснения (прямое титрование) – основан на вытеснении сильной кислотой (титрант) слабой кислоты из ее соли.

1.2.1. Натриевые соли неорганических кислот (натрия гидрокарбонат (ФС), натрия тетраборат (ФС)).

NaHCO₃ + HCl → NaCl + H₂O + CO₂ f экв = 1

Na₂B₄O₇ + 2 HCl + 5 H₂O → 4 H₃BO₃ + 2 NaCl f экв = 1/2

1.2.2. Соли органических кислот.

1.2.2.1. Соли производных барбитуровой кислоты (ФС) – барбитал-натрий, гексобарбитал-натрий (гексенал), этаминал-натрий.

f экв = 1

1.2.2.2. Соли производных сульфаниламидов – сульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий) (неоф. метод).

f экв = 1

1.2.2.3. Натрия бензоат (ФС), натрия салицилат (ФС), кофеин-бензоат натрия (по бензоату натрия) (ФС).

f экв = 1

Определение проводят в присутствии органического растворителя, не смешивающегося с водой (эфир), который извлекает образующиеся кислоты и подавляет их диссоциацию.

Титрование натриевых солей барбитуровой кислоты и сульфаниламидов (соли более слабых кислот) проводят без добавления органических растворителей.

1.3. Гидролиза (обратное титрование). По этому варианту определяют метенамин (гексаметилентетрамин) (ФС). Метод основан на свойстве ЛВ гидролизоваться при нагревании с избытком титрованного раствора серной кислоты.

( CH₂)₆N₄ + 2 H₂SO₄ + 6 H₂O + 2 (NH₄)₂SO₄

H₂SO₄ + 2 NaOH → Na₂SO₄ + 2 H₂O

f экв = 1/4

2. АЛКАЛИМЕТРИЯ – кислотно-основное титрование.

Титранты: растворы калия и натрия гидроксида.

Индикаторы: кислотно-основные – фенолфталеин, бромфеноловый синий, тимоловый синий, бромтимоловый синий, тимолфталеи, феноловый красный и другие.

Варианты

2.1. Нейтрализации (прямое титрование) - основан на свойстве неорганических и органических кислот взаимодействовать со щелочами с образованием солей.

2.1.1. Растворы кислоты хлористоводородной (ФС), кислота борная (ФС).

HCl + NaOH → NaCl + H₂O f экв = 1

2.1.2. Бензойная, салициловая, ацетилсалициловая кислоты (ФС).

кислота бензойная

f экв = 1

2.1.3. Аминокислоты: глутаминовая кислота по бромтимоловому синему (ФС) и вариант по Серенсену (формольное титрование) (неоф. метод).

А минокислоты являются амфотерными соединениями, в водных растворах образуют внутренние соли , поэтому алкалимет-рическое определение затруднено. Для связывания (блокирования) аминогруппы к аминокислоте добавляют формалин. Образующееся N-метиленовое производное титруют раствором натрия гидроксида.

f экв = 1/2

Кислота глутаминовая содержит две карбоксильные группы, поэтому в зависимости от условий анализа может титроваться как одноосновная или как двухосновная кислота. При титровании в присутствии бромтимолового синего (без формалина) во взаимодействие вступает только свободная карбоксильная группа:

f экв = 1

2.1.4. Производные барбитуровой кислоты – барбитал, фенобарбитал (неоф. метод), бензолсулфониламиды – норсульфазол (неоф. метод), бутамид (ФС) – проявляют кислотные свойства за счет имидной и сульфамидной групп. Определение проводят в водно-спиртовом и водно-ацетоновом растворах. (Индикатор – тимолфталеин).

f экв = 1

При определении фталилсульфатиазола (фталазола) (неоф. метод) – обратное титрование, нейтрализация протекает по сульфамидной и карбоксильной группам.

NaOH + HCl → NaCl + H₂O

изб.

f экв = 1/2

2.1.5. Аскорбиновая кислота (неоф. метод).

f экв = 1

2.1.6. Фенилбутазон (бутадион) (ФС). Проявляет кислотные свойства за счет образования енольной формы. Растворитель – ацетон или спирт (ндикатор – фенолфталеин).

f экв = 1

2.2. Щелочного гидролиза (обратное титрование) – основан на гидролитическом разложении вещества по сложно-эфирной или амидной группе в присутствии избытка титрованного раствора натрия гидроксида, остаток которого далее оттитровывается кислотой.

2.2.1. Полусинтетические пенициллины (ампициллин, оксациллина натриевая соль – ФС).

NaOH + HCl → NaCl + H₂O

изб.

f экв _{кисл.формы} = 1/2; f экв _{Na солей} = 1

2.2.2. Фенилсалицилат (ФС), ацетилсалициловая кислота (международная фармакопея III-го издания, см. дальше сокращенно МФ III ).

NaOH + HCl → NaCl + H₂O

изб.

f экв = 1

2.3. Косвенный (см. часть 1, «Вторичная аминогруппа», количественное определение, п. 2)

HNO₃ + NaOH → NaNO₃ + H₂O

f экв = 1

2.4. Вытеснения (прямое титрование). Основан на вытеснении слабого основания из его соли более сильным минеральным основанием. Титруют в присутствии органических растворителей.

Метод используется для количественного определения солей органических оснований – папаверина гидрохлорида, пилокарпина гидрохлорида, атропина сульфата, бендазола гидрохлорида (дибазола), хлорпромазина гидрохлорида (аминазина), прокаина гидрохлорида (новокаина) (для всех неоф. метод), хинозола (ФС) и т.д.

2.4.1. Прокаина гидрохлорид (новокаин) (неоф. метод) (см. часть 1, «Третичный и четвертичный атом азота», количественное определение, п. 3).

2.4.2.Кодеина фосфат (неоф. метод):

f экв = 1/2

2.4.3. Хинозол (ФС):

f экв = 1/2

Если соль образована слабым или средней силы основанием, то титрование ведут в водной или водно-спиртовой среде (бендазола гидрохлорид (дибазол), пилокарпина гидрохлорид).

Если соль образована сильным основанием (хинозол, хлорпромазина гидрохлорид или аминазин), то титруют в присутствии органического растворителя (хлороформ, спирто-хлороформная смесь) для извлечения органического основания.